一 : 关于国家药品监管对药品零售企业入网相关问题解答

1、药品零售企业加入国家药品电子监管网是否有明确的时间要求？

答：是，药品零售企业加入国家药品电子监管网的截止日期是2015年12月31日。[www.61k.com]

2、在药品零售环节，药品零售企业是否应该必须在药品的入出库环节，进行必要的扫码和核注核消操作？

答：是。

3、2015年，药品零售企业入网的方式有变化吗？

答：有，2015年为了加快药品零售企业入网进度，采用集中入网方式，由各省食药局在国家食药总局网站或者国家药品电子监管网下载药品零售企业入网模板，统一汇总药品零售企业信息，报送国家食药总局，由国家药品电子监管网运营中心统一办理入网事宜。

4、PC版数字证书和移动版数字证书有什么区别？

PC版数字证书为USB数字证书，即USB-KEY。USB-KEY 中内置了智能芯片，并有专用安全区来保存证书私钥，USB-KEY证书私钥不能导出，因此备份的文件无法使用，其安全性高于浏览器证书。使用时插入PC的USB接口。

移动版数字证书为PSAM卡。PSAM是一种终端安全控制模块，适用于多种手持设备，提供和USB-KEY同等级别的安全认证功能。使用时需将PSAM卡插入手持设备的卡座中。

5、使用PC版数字证书无法正常登陆PC版客户端系统的处理办法有哪些？

答：请尝试以下方法：

（1）检查是否插入正确的数字证书，数字证书指示灯是否亮着，以保证数字证书连接正常。

（2）检查网络连接是否正常。

（3）检查是否安装了管理工具。

6、数字证书密码忘记后如何操作？

答：数字证书密码忘记后，可以尝试以下操作：

（1）连续输入5次错误密码可以导致数字证书锁死，锁死后，登陆中国药品电子监管网首页，点击左侧菜单“企业证书解锁申请—零售企业证书解锁申请”，填写提交后，请打印盖章传真至中国药品电子监管网客户服务中心010-51342277。；

（2）根据中国药品电子监管网发送的解锁邮件，按照邮件提示的解锁步骤进行解锁，解锁成功后用初始密码即可登陆系统。

（3）若在线填报完成后无法打印或者忘记打印，请到中国药品电子监管网“资料下载”中下载并填写《数字证书解锁申请表》盖章并传真。提交后1个工作日内将会收到解锁邮件，按照解锁邮件的提示进行解锁即可。

7、药品电子监管码采集设备该如何选择？

答：建议不妨从通过中国药品电子鉴管网“移动客户端联调测试认证”的药监码采集设备中选择。如深圳远景达NLS-MT60H药品电子监管码专用数据采集设备，其完全符合国家药监局的要求，可以进入中国药品电子监管网，点击打开系统集成商认证管理，再选择移动客户端联调测试，可以看到NLS-MT60H数据采集器。

NLS-MT60H药监码数据采集器产品本机小巧，易于携带；内置安卓操作系统，支持无线通讯方式，可帮助企业快速实现与药监平台对接；支持实时上传药品电子监管码信息；达到G5P对电子监管的要求。此外，据据深圳远景达科技相关负责人介绍，NLS-MT60H已经配备在各大药店，用于对已赋码药品的扫描、及时核注核销、上传信息等，预防假药、过期药，实现药品的自动化监控，还可实现药店的盘点和进销存管理等功能。

>>>>深圳远景达科技微信公众号(lv83233013) >>官方免费热线TEL：4000985322

二 : 请问葛根有没有副作用？听说它已经被国家药品监督管理局点名通报了，?

请问葛根有没有副作用

请问葛根有没有副作用？听说它已经被药品监督管理局点名通报了，有这事吗？

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野葛粉没有副作用哦!我也没听说它被国家药品监督管理局点名通报的事情，服用后的表现为：

1、润畅通便、解除体毒（一般服用后，24小时即可见效）

2、胸部逐渐涨大，乳腺细胞被激活，乳房变得坚挺而丰满。（在弹性限度内最大程度的丰满、挺拔可促使乳房二次发育，但又不使身体肥胖）无反弹，小叶增生得到改善。

3、全身肌肤变得细腻润泽、有弹性。

4、痛经及月经不调得到改善。

5、高血脂、高血压症状减轻，血糖浓度降低并保持平稳。

6、原先的黄褐斑、痤疮及青春痘等明显消退。

7、平衡雌激素水平，预防乳腺癌。

特点：见效快，一般2～3周就能见效。纯天然提取物，安全有效，无任何副作用。服用一个月后明显感受到乳房丰隆时的胀实感，脸上色班消退，皮肤细嫩紧实，恢复青春活力，尽显女性靓丽风采。

三 : 国家药品监督管理局审评中心的好东西

电子提交问题解答

关于“进度查询” 关于“进度查询”系统调整内容中有关提示内容的进一步说明

关于口服固体制剂增加规格的补充申请申报时需注意的问题

对新药立题依据与临床试验设计关系的一点看法 对新药立题依据与临床试验设计关系的一点看法

老年人药代动力学研究考虑要点

FDA

有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究指南介绍

FDA 有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍

电子提交问题解答

审评管理与协调部

1、如果在资料受理后不久就提交质量标准等电子文件，是否只需要提交：质量标准、说明 书、包装标签这三项就可以了？ 答：对于申请生产上市的产品，注册申请人如果在资料受理后不久就提交（即：早期提交） 质量标准等电子文件，提交的内容除质量标准、说明书、包装标签三项内容外，尚需提交综述资 料和起草说明。其中综述资料可以按药学、药理毒理及临床三个专业部分内容分别撰写；起草说 明一般仅需提交关于质量标准及说明书的起草说明。 对于申请临床研究的产品，只需提交综述资料。 为了加快质量标准、说明书和综述资料等的电子提交工作，保证早期电子提交的全面实施， 我中心就如何规范撰写质量标准、说明书及综述资料等文件，撰写了多篇文章，详细请登陆我中 心网站相关栏目参阅。

2、电子提交系统中还有修订说明（introduction.doc）一项要到收到《关于请注册申请人 修订……通知函》时再起草并提交？ 答：目前，注册申请人如在申请注册项目的早期进行电子提交，我中心电子提交系统显示需 提交内容有五项，分别是质量标准、说明书、包装标签、综述资料及起草说明。注册申请人如在 收到《关于请注册申请人修订……通知函》时，进行电子提交，则我中心电子提交系统显示需提 交内容有四项，分别是质量标准、说明书、包装标签及修订说明。注册申请人在上述两个不同阶 段进行电子提交，其提交资料的需求是不同的。 另外， 随着质量标准等电子提交工作的不断深入， 各阶段电子提交的内容和方式将随之调整。 故请随时关注我中心网站相关栏目，以便及时了解相关信息。 3、电子提交系统中的综述资料（summary.doc）具体指的是哪号资料不明确，因为申报资料 的第一部分都叫综述资料，它包括 1 到 6 号资料，其中 5、6 号资料分别为说明书、包装标签（已 经提交），2 号为证明性文件（无法提交）。所以电子提交中的综述资料是否就是将 1 到 6 号资 料中的 1、3、4 号资料合并为一个 word 文档就可以了？ 答：电子提交的综述资料可以按药学、药理毒理及临床三个专业部分内容分别撰写。其中中 药、 天然药物的注册申请包括中药、 天然药物药学研究综述、 中药、 天然药物药理毒理研究综述、 及中药、天然药物临床试验研究综述，其内容分别相当于新药申报资料的第 7、19、29 号资料。 化学药物的注册申请包括化学药物药学研究综述、 化学药物药理毒理研究综述、 化学药物临床试 验研究综述，其内容分别相当于新药申报资料的第 7、16、28 号资料。 目前我中心电子提交系统关于综述资料及起草说明的资料提交需求不够明确， 我们将对此作 进一步的改进。故请随时关注我中心网站相关栏目，以便及时了解相关信息。 4、申报资料电子提交的起草说明该提交什么文件？ 答： 起草说明一般仅需提交关于质量标准及说明书的起草说明。 目前我中心电子提交系统关 于综述资料及起草说明的资料提交需求不够明确， 我们将对此作进一步的改进。 故请随时关注我 中心网站相关栏目，以便及时了解相关信息。 5、 申报新药注册临床研究或生产时,是否需要提交电子资料?如需要,需提交哪些项目电子资 料? 答: 对于申报临床的新药，仅提交综述资料，不必提交质量标准、药品说明书包装标签电 子文件。提交的综述资料具体包括：中药、天然药物药学研究综述、中药、天然药物药理毒理研 究综述、中药、天然药物临床试验研究综述；分别相当于新药申报资料的第 7、19、29 号资料； 化学药物药学研究综述、化学药物药理毒理研究综述、化学药物临床试验研究综述；分别相当于 新药申报资料的第 7、16、28 号资料。 对于申报生产的新药或申请已有国家标准的品种， 需提交上述综述资料及质量标准、 说明书、 包装标签的电子文件； 对于补充申请的新药，注册申请人须根据申请事项，自行判定是否需要提交上述电子文件。如， 申请修改质量标准或说明书的产品，则应提交相应的质量标准或说明书的电子文件。 6、新药、仿制药的质量标准、药品说明书包装标签、起草说明是在校对完核对稿的同时提 交吗？ 答：目前电子提交质量标准、药品说明书包装标签、起草说明有两个阶段：一种为在申报资 料的同事或其后不长的一段时间（早期电子提交）；一种为在注册申请人收到《关于请注册申请

人修订……通知函》通知时，进行电子提交。 注册申请人在上述两个不同阶段进行电子提交， 其提交资料的需求是不同的。 我中心网站有相应 的提示。 7、补充申请（如变更规格）是否需要全部提交质量标准、说明书、包装标签和起草说明四 个文件？ 答：补充申请项目，需要根据具体申请事项确定需要提交的电子文件。如，申请修改质量标 准，则应提交质量标准及起草说明的电子文件。 8、文件名为"summary"的 Word 文件指的是什么？如果是化药，是否是包括了 1、3－7、16、 28 号全部资料的电子文件，即：将申报资料项目 1、3－7、16、28 全部综合在一个 Word 文档中， 命名为"summary"再提交？ 答：目前中心网站上的"summary"的 Word 文件，指的是药学、药理毒理及临床研究综述，可 合并在一个文档中提交。今后中心逐步完善提交界面，敬请关注。 9、收到《关于提请修订药品质量标准、药品说明书和包装标签的通知》并进行了核对以后， introduction 指的是注册申请人提交的核对及修订说明，对于尚处于技术审评的品种， introduction 指的是什么呢？应如何提交这一“必添项”? 答：introduction 只有在注册申请人收到《关于请注册申请人修订……通知函》后，进行 电子提交时才显示，指的是注册申请人提交的修订说明。在早期电子提交时（即尚处于技术审评 的品种），introduction 在电子提交系统中不出现。

关于“进度查询 系统调整内容中有关提示内容的进一步说明 关于 进度查询”系统调整内容中有关提示内容的进一步说明 进度查询
审评管理与协调部 江京俐

自上周我中心网站推出进度查询系统调整内容以来， 引起了注册申请人的广泛关注， 收到了 很多有关内容的反馈意见。 查询内容中有关就审评过程中相关事宜的提示性内容， 更引起了极度 的关注，同时也发现存在注册申请人理解不一致的问题。在此，就其中关于在专业审评阶段提交 质量标准，使用说明书、包装标签；关注检验报告的寄交情况及局退件的有关提示内容的含义在 此做进一步的说明，以便大家能够正确理解。 第一，关于在专业审评阶段提交质量标准、使用说明书、包装标签的提示： 第一，关于在专业审评阶段提交质量标准、使用说明书、包装标签的提示： 关于此点内容的提示， 是基于我中心即将全面实施的电子修订和电子审核工作， 此项工作的 开展， 其前提是需要注册申请人在其注册申请的早期提交有关电子文件， 以便在技术审评系统中 进行技术审评的同时完成质量标准、 使用说明书和包装标签的修订工作， 以给注册申请人出具一 份高质量的修订意见稿。 尽管为实施此项工作， 我中心于 2004 年 12 月起就启动了电子提交工作， 但注册申请人的响 应平平，在近 8 个月的时间内，仅有 200 余个品种的注册申请人，在注册申请的早期提交了有关 电子文件，这在 20000 余件的注册申请项目中，是微乎其微。严重影响了电子修订工作的进展。

为引起大家对此项工作的高度重视，并提高对实施该项工作必要性的认识，近期，我中心网 站连续发表了若干篇文章，系统的介绍了开展此项工作的目的，意义，具体内容及推进的步骤。 在进度查询系统中给予必要的提示即基于此。 提示内容的具体含义可以概括为： 一， 提示注册申请人从中心正式接收了其注册申请时起至我中心专业审评阶段这段期间 （注： 对于质量标准、 使用说明书及包装标签的修订工作在此期间完成） 若尚未提交过有关质量标准、 ， 使用说明书、包装标签等的电子文件，需登录我中心网站“电子提交系统”提交。 二， 在此提示内容中， 有一点关于提供文件的内容的说明――注意根据注册申请的具体事项 确定提交的具体内容。其含义是：质量标准、使用说明书和包装标签的修订工作，通常是基于一 个申请注册生产/证书的品种或是补充申请中涉及上述任何内容之一的修改的品种时才会涉及， 故只有此时才需要提交上述文件。原则上除此之外的品种是无需提交上述文件的。

第二、 第二、关于关注检验报告寄交情况的提示 一、在 2002 年药品注册管理办法修订后，药品注册申请可以与样品的检验分步进行。体现 在我们中心的工作中，即通常是先收到注册申请的研究技术资料，其后一段时间，才再收到药品 检验所（此前是局受理办公室）转交的样品检验报告。为不影响注册申请人的注册申请的审评进 度，我中心在接收到注册申请的研究技术资料后，即启动审评工作，直至综合审评阶段结束。但 在综合审评阶段结束，尚未收到该品种的检验报告，将影响我们对该品种最终审评结论的处理， 故在此时将暂停审评，待接到检验报告后启动审评。 二、关于我中心接收到检验报告的信息显示问题 （一）对于与技术研究资料一并寄交中心的检验报告，我中心网站上提供的检验报告的有/ 无信息，系取决于各省局受理时标注的关于检验报告的有无情况的信息，若在受理时未做标注， 则我们在网站上显示的信息则为无。故在此也提请注册申请人在申请注册时高度关注。 （二）对于各检验所直接寄交我中心的检验报告，则由我中心负责在接收到后，在系统中进 行登记，此时，注册申请人在外网查询时显示的信息即为我中心收到后登记的日期。 （三）在我中心网站进行进度查询时，在您输入受理号后，则在该界面提示检验报告的到达 情况。

第三、关于“局退件” 第三、关于“局退件”的提示 按照药品审评中心的职责， 药品审评中心为药品注册的技术审评部门， 负责为药品的技术审 批提供技术支持。 故当药品审评中心完成一项药品注册的技术审评后， 将全部审评意见报送国家 食品药品监督管理局审批。 此处所言的“局退件”， 是特指我中心完成了该注册申请的全部技术 审评按规定报送国家局审批后， 如果被认为存在对于审批工作尚有未明确的问题时， 故由国家局 退回给我中心做进一步说明的品种。 而不是指审评结论是“退审”的品种， “退件”和“退审” 是两个不同的概念。当我中心收到该类问题的品种时，将根据中心局退件的管理规定，按时限完 成有关工作，并再送国家局审批。

关于口服固体制剂增加规格的补充申请申报时需注意的问题
审评四部 马玉楠

关键词：增加规格 关键词

口服固体制剂

补充申请

摘要： 重点说明与原 摘要 本文对口服固体制剂的补充申请需申报的研究资料进行了总结和说明， 处方进行对比研究的内容。希望对申报单位有所帮助。

目前在补充申请的申报中， 增加规格的申请占较大比例， 对于口服固体制剂增加规格的申请， 因为申报资料简单，无法进行评价的问题时有发生，为了避免不必要的补充资料，建议按照以下 要求提供相关的研究资料。 1 说明增加规格的理由： 增加的药品规格一般应在其临床使用的用法用量范围内， 增加的规 格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群。 2 对增加规格产品的处方需予以说明： 需比较该处方与原规格处方有什么区别， 说明辅料用 量调整的合理性，提供相应的研究资料。以下处方的改变，可认为改变程度较小： （1） 崩解剂用量变更， 以原处方单剂量理论重量计算， 一般淀粉允许变更幅度为±6% （w/w） ， 其他为±2%（w/w）。 （2）包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w）， 但包衣液组成不能变化。 （3）润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更 幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。 （4） 助流剂用量变更， 以原处方单剂量理论重量计算， 一般滑石粉允许变更幅度为±2% w/w） （ ， 其他为±0.2%（w/w）。 （5） 片剂填充剂用量变更， 以原处方单剂量理论重量计算， 一般允许变更幅度为±10% w/w） （ 。 对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为 ±5%(w/w)。 （6）制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如 1%PVP 溶液体积 10L， 可变为 0.8%PVP 溶液体积 12.5L； 或制粒溶液组成不变， 用量允许变更幅度为±10% （w/w）。。 （7）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 3 对增加规格的产品需提供与原规格产品比较性研究资料：重点证明变更前后药物溶出行 为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 （1）原料药属于高溶解性，高渗透性的 此类药物溶出比较建议一般每批样品至少采用 6-12 片/粒进行测定， 首先选择在 900mL0.1N HCl 中进行，篮法转速 100rpm，浆法转速 50rpm；如果 15 分钟内药物溶出 85%以上，则不需要再 比较其他 pH 条件下或介质中药物溶出情况。 如果 15 分钟内药物溶出未达到 85%，则需要按下述（2）(3)要求对变更前后溶出行为进行 比较。 （2）原料药属于高溶解性，低渗透性的

溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行， 一般每批样品至少采用 12 片/粒进行 测定，除 0 时外，一般至少选择 3 个时间点进行测定，如 5、15、30、45min，或采用其他适宜 的时间间隔取样，直到药物溶出 90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制 每批样品药物溶出曲线。除 0 时外，第 1 个时间点的变异系数不得过 20%，从第 2 个时间点至最 后 1 个时间点的溶出结果的变异系数应小于 10%。 （3）原料药属于低溶解性、高渗透性的 由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同 PH 条件下变更前后产品溶出情况， 可选择水、 0.1N 盐酸及 pH 4.5-7.5 缓冲液三种介质进行比较。 对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比 较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用 适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于 PH 非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用 2 种 缓冲体系进行。 一般每批样品至少采用 12 片/粒进行测定，除 0 时外，一般至少选择 3 个时间点进行测定， 如 5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出 90%以上或达到溶出平台， 计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除 0 时外，第 1 个时间点的变异系 数不得过 20%，从第 2 个时间点至最后 1 个时间点的溶出结果的变异系数应小于 10%。 比较方法 溶出曲线比较可通过计算相似因子 f2 比较变更前后溶出行为的相似性， f2 数值在 50-100 当 范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中 n 为时间点（n≥3），Rt 是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt 是变更后制剂 药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件： ●取样时间点除 0 时外，至少有 3 个 ●每个处方样品至少采用 12 个剂量单位 ●只能有一个时间点药物溶出达到 85%以上 ●从第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系数应小于 10% ●保证药物溶出 90%以上或达到溶出平台 4 提供增加规格的产品稳定性试验研究资料： 对于主药/辅料比例一致， 如主药稳定性较好， 稳定性研究需对至少一批中试规模产品进行 3 个月的加速和长期留样考察； 如已知主药稳定性不 好， 需对三批中试规模产品进行 3 个月加速和长期留样考察， 并与原规格产品的稳定性情况进行 比较。 对于主药/辅料比例不一致的，稳定性实验需对三批中试规模产品进行 3 个月加速和长期留 样考察。如已知主药稳定性不好，需注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显 示，在试验期间产品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分 析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。 5 提供新增规格的质量标准及三批产品的省所检验报告书。 6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改。

对于口服固体制剂增加规格的补充申请， 尤其要注意与原处方进行比较， 与原规格产品体外 溶出度情况的比较。一般当产品的处方变更较大，原料药的溶解性较差，通过与原规格药品进行 质量比较性研究工作， 尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性时， 需考虑进行生物等 效性研究。

参考文献： 1. SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 11/30/1995 2. Guidance for Industry. Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). November 1999 3. Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/1998. 4. 化学药补充申请技术指导原则（药审中心征求意见稿）

对新药立题依据与临床试验设计关系的一点看法
审评四部八室 赵建中

摘要：新药临床试验中，不仅要证明药物的一般疗效和安全性，还要反应出新药本身的一些 摘要 特点，因为这些特点往往是新药开发的立题依据。本文结合审评中的几个实例，从正反两个方面 对此问题进行了初步讨论。 关键词： 关键词 新药 临床试验 试验设计

新药临床试验是指在人体（病人或健康志愿者）中进行的药品的系统性研究，以证实或揭示 试验用药品的作用、不良反应，目的是确定试验用药品的疗效与安全性，并为药品的注册提供依 据。 新药临床试验的设计一般也是紧紧围绕有效性和安全性这两个主题来进行， 但需要关注的一 点是，具体到某一种新药，这种有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具体内容的，是与该新药 的立题依据相联系的。换句话说，这种有效性和安全性的评价，一定要具体到精确的临床定位， 和相应的目标适应症、适用人群、用法用量相结合起来，并反映在临床试验中。 例如，含有 β 内酰胺酶抑制剂的复方抗生素的临床试验，病原学要求一定是对单方耐药而 对复方敏感的病例； 与现有药物比较有突出安全性优势为立题的药物， 临床试验应重点强调安全 性的评价；以起效快速为特点的药物，临床试验中一定要有起效时间的观察等。 但近期的审评工作中发现，一些新药的临床试验没有能够紧密结合药物的立题依据来进行， 虽然也能说明它治疗某一疾病的安全性和有效性， 但是没有能够体现出该药的特点， 与其立题脱 节，这也不能算作完善的临床试验。以下举几个例子，从正反两个方面加以说明： 1.左布比卡因注射液。布比卡因国内外均已上市，临床用于阻滞麻醉，由于布比卡因为由 50：50 的 R（-）和 S（-）组成的消旋体，其中 R（-）有明显的中枢和心脏毒性。消旋布比卡因 入血后，除引起明显的呼吸抑制及惊厥外，并有严重的心脏毒性，可导致心脏传导系统抑制和心 肌收缩力下降，为减少上述毒性，而开发出 S（-）的布比卡因。基于以上立题目的，临床试验

应证明本品在中枢和心脏毒性方面低于对照药布比卡因，而神经阻滞效果不劣于对照药。 但是，国内进行的某临床试验并未观察中枢神经系统的反应（如脑电图），心电图的观察也 未能发现心脏毒性方面的差异。因此，本试验的设计和结果存在一定问题，不能完全达到临床试 验的目的。对照国外进行的相关临床试验，国外在进行临床研究时，根据试验目的的不同进行了 多个试验， 其中重要的试验有对脑电图的影响试验， 结果为静脉注射等量的左布比卡因和布比卡 因时，本药诱发脑图异常的发生率低于布比卡因，提示本药的中枢毒性低于消旋体，左布比卡因 的优势故而确证，达到了这种药物拆分的目的。 2.混合糖电解质注射液。由于混合糖作为能量物质具有代谢完全、供能高、血糖波动小、胰 岛素依赖较少等特点，以此为基础开发的混合糖电解质注射液适用于糖尿病、术后、烧伤、外伤 和菌血症等耐糖低的病人的能量、水分及电解质的补充。在本品的某项临床试验中，与复方电解 质葡萄糖注射液进行了比较， 观察指标中特别设置了对用药前、 用药后即刻和用药后 2 小时血糖 的观察，试验结果显示本品对即时血糖的影响比复方电解质葡萄糖注射液小。这样，临床试验除 可以说明本品用于补充能量、体液和电解质的一般安全性有 效性外，还突出了本品的特点－对 血糖影响小，从而为本品的立题提供了证据。 3. 复方右旋糖酐 40 注射液。本品为 10%的右旋糖酐 40 与林格氏液组成的复方，其特点和 立题依据为：（1）与国内上市的右旋糖酐葡萄糖注射液相比，弥补了其只能补充水份和不适用 于糖尿病患者的缺点； （2）与国内上市的右旋糖酐 40 氯化钠注射液相比，更有利于维持体液酸 碱和电解质的平衡；（3）与右旋糖酐注射液＋林格氏液联合应用比较，复方制剂减少了操作， 方便临床应用。 临床试验的设计应重点关注本品的以上特点， 并以试验结果证实以上特点。 这就要求在对照 药物的选择、观察指标等方面有所考虑。如果以右旋糖酐葡萄糖注射液为对照药，则应以血糖和 电解质为重点观察指标之一； 如果以右旋糖酐氯化钠注射液为对照药， 理想的结果应该是证明试 验药在维持体液酸碱和电解质的平衡方面优于对照药； 而如果以右旋糖酐注射液＋林格氏液联合 应用为对照药物， 只要证明了试验药的疗效和安全性不劣于对照药就可以， 因为其使用的方便性 是显而易见的。 某项临床试验以右旋糖酐葡萄糖注射液为对照药，疗效指标仅设定为血压、心率、血氧饱和 度等，未说明对血糖、电解质的影响，其结果仅能说明试验药与对照药在补充血容量方面有相似 的疗效和安全性，但是，不能反映出本品的特点，是一个缺陷。 4.复方甘露醇注射液。本品为甘露醇（15%）、葡萄糖（5%）和氯化钠（0.45%）组成的复方 制剂。其立题依据为本品可以解决 20％甘露醇注射液存在的一些问题，如低温状态下易析出结 晶，使用时需加温；可能造成体内水和电解质紊乱；可能引起急性肾功能衰竭等。 目前已有数项关于本品的临床试验完成。 所进行的临床试验中均比较了本品与 20％甘露醇注 射液用于颅内压增高的疗效和安全性。 安全性观察指标也均包括了电解质和肾功能的检查。 但是， 有的试验报告未对电解质和肾功能的情况进行比较分析， 不能反应上述情况。 有的进行了比较分 析，但电解质的异常（特别是血钾）出现了试验组高于对照组的倾向，与立题目的相矛盾，对于 这种结果应该进行分析、讨论，以解释电解质的这种异常是否有统计学意义和临床意义，以及与 研究用药的关系。 有的则出现肾功能异常试验组低于对照组的倾向， 这对其立题是一个有力的支 持。 以上仅是结合几个例子，谈一下个人对临床试验设计与新药立题依据之间的关系的一点粗浅 认识，希望能起到抛砖引玉的作用，引起大家对此类问题的重视和思考，以提高我们临床试验的 质量。

抗肿瘤药物特殊给药体系动物药代动力学研究的考虑
审评五部 审评九室 张宁

目前国内开发的抗肿瘤药物的特殊给药体系主要包括两种， 一是在普通制剂的基础上改为特 殊给药体系，如脂质体、微球、微乳等，二是仿制国内外已经上市的特殊给药体系。对于前者， 药物制备为特殊给药体系后可能会很大程度上改变药物的自身行为， 需进行较为全面的药代动力 学研究。对于后者，由于不同研制单位所用主要辅料的化学组成、物理形式的不同以及制备工艺 的不同，药物的体内行为也可能会有很大的差别。为此，仍需对研制的新制剂进行必要的药代动 力学研究。 除参考化学药物非临床研究药代动力学研究指导原则外， 研究中需重点关注以下内容： 1．关于对照组的设定：进行动物药代动力学研究的主要目的是为了初步了解药物在体内的 行为，为下一步的临床设计提供依据。如上提及的特殊给药体系的开发都有一定的基础，前者有 普通制剂的基础， 后者有已上市的其他特殊给药体系的基础。 对于此类制剂的研发思路可以是在 掌握自研产品同已上市制剂体内行为的差异的基础上， 结合已上市产品的信息， 考虑下一步研究 工作的设计。故药代动力学研究中需设置必要的对照组，以加强比较。 2．关于受试动物的选择：由于特殊给药给药体系通常取血时间比较长，为了保证测定结果 的准确性，建议首选非啮齿类大动物。 3．关于组织分布的研究：药物制成特殊给药体系后，与普通制剂相比，组织分布通常都会 发生改变。例如药物被脂质体包封后，如粒径比较大，则主要被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞 所吞噬而摄取，在肝、脾和骨髓等单核－巨噬细胞较丰富的器官中浓集。故组织分布研究是药代 动力学研究中的重点内容。除常规需观察的组织中浓度外，尚需关注毒性靶器官的组织浓度。如 果产品本身设计为肿瘤靶向性制剂， 由于荷瘤小鼠和非荷瘤小鼠组织分布可能有所不同， 建议选 用荷瘤小鼠进行研究， 考察中尚需测定肿瘤组织中的药物浓度， 以验证是否能达到肿瘤靶向的目 的。 4．关于研究结果的分析：鉴于该类制剂研究的思路是通过与普通制剂或已上市的特殊给药 体系进行药代行为差异比较的基础上， 考虑下一步的安全性研究以及给药方案的调整等， 故首先 要关注自研产品同对照组药代行为的统计分析。 其次要根据对比研究的结果， 分析药代行为的差 异可能带来的毒性反应的不同，考虑下一步安全性研究的设计（如是否需要进行安全性研究，重 点观察器官，研究时间等）以及剂量的调整、给药方案的调整等。 细胞毒类抗肿瘤药制备为特殊给药体系后， 可能具有提高肿瘤组织的浓度， 降低毒副作用或 延长药物作用时间的优势， 但是在具体研发过程中， 要结合药物临床应用特点、 剂量限制性毒性、 特殊给药体系的临床前研究结果以及经济成本等因素综合分析此类制剂开发的意义和价值。 以上为我们在抗肿瘤药物评价中的一些初步考虑，欢迎广大研制单位积极反馈意见。

老年人药代动力学研究考虑要点
审评三部 谢松梅

摘要： 本文通过介绍 FDA 及 ICH 关于在老年人群进行药物研究的指导原则， 针对老年人 摘要： 用药较多、伴随疾病和伴随用药较为复杂、及其自身特殊药代动力学特点等，就老年人药代 动力学研究适用范围及研究中需考虑的要点进行了阐述，以期为药物研发和评价提供参考。 关键词： 关键词：FDA ICH 老年人 药代动力学

老年人不仅患病率高，而且往往同时患有多种疾病，治疗时应用药物的品种也较多，约 有 25%的老年患者可能同时使用 4-6 种药物。因此，在老年人群中进行药物研究具有重要意 义。 药物与年龄相关的差异可由药代动力学差异和药效学差异引起。 已知， 多数老年人和年 轻人之间重要的差异来自于药代动力学差异。 因此， 进行详细的试验设计评价老年人药代动 力学改变对药物作用的影响， 将为药物研发和评价提供重要信息， 并为上市后临床合理用药 提供依据。 一、老年人药代动力学特点 随着年龄的增长， 老年人各脏器的组织结构和生理功能逐渐出现退行性改变从而影响机 体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。这些药代动力学行为的改变，直接影响组织特别是靶 器官中药物的浓度及有效药物浓度维持的时间， 从而使药物的疗效发生变化并导致药物不良 反应的发生。 吸收： 老年人胃肠道功能存在不少变化， 如胃粘膜萎缩及胃壁细胞功能下降致胃酸分泌 减少，胃内 PH 降低；胃肠蠕动减弱，胃排空速度减慢；胃肠道血流量减少等，这些特点均 可影响口服药物的吸收。 分布：老年人细胞功能减退、体液总量减少、脂肪组织增加，因此，老年人体内药物分 布具有水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布容积增加的特点。此外，老年人血浆白蛋 白随增龄而降低，从而影响药物结合后的分布容积。 代谢：肝脏是药物代谢的主要器官。随年龄增长，肝脏重量减轻、功能性肝细胞数量减 少、肝血流量减少、肝微粒体酶活性下降等因素使某些药物代谢和清除减慢，半衰期延长、 药物作用和不良反应增加。 排泄：大多数药物及其代谢产物均经肾脏排泄，老年人肾单位、肾血流量、肾小球滤过 率等均下降，这些因素直接影响到药物的排泄，使药物在体内蓄积，血药浓度升高、清除半 衰期延长，从而更易发生不良反应。 二、老年人药代动力学研究的适用范围 对于一个可能会在老年人中广泛应用的新药， 如该药物可能治疗与老龄化有关的一些疾 病（冠心病、老年痴呆症或周围血管疾病）或该药将治疗的人群中包括了相当数量的老年人 （如高血压患者）时，尤其应进行老年人药代动力学研究。 此外， 对于以下情况也应进行老年人药代动力学研究： 可能遇见具有老年人常见情况 （肝 脏、肾脏、心脏功能损害，伴随疾病或伴随药物治疗），而这些在目前已有药物说明书中尚

未涉及时； 药物新处方或新组合可能改变老年患者的反应时 （考虑到安全/耐受性或有效性） ； 药物具有明显潜在的适用于老年人的新用途时等。 三、老年人药代动力学研究考虑要点 1.目的： 确定老年人或患者的药代动力学与青年成人是否存在差异， 并明确引起差异的 因素（如肝肾功能不全等）。 2.人群选择：健康的老年人或需要用该药物治疗的志愿患者。老年人群年龄的界定：等 于或大于 65 岁的患者，并尽可能选择 75 岁或大于 75 岁的患者。 3.研究方法 （1）药代动力学筛选方法： 该试验是在稳态条件下， 从所有或大多数 2 或 3 期临床试验中的老年和年轻患者中， 获 得较小数量（一到几个）血药水平谷值或其他确定时间点的血药水平，以观察是否存在年龄 相关的药动学差异。 血药浓度检测前注意记录：给药时间，给药和饮食的关系，以及人口学与疾病因素的影 响，如具有性别差异的肾功能，肝病、消化道疾病或心脏病的存在与否，体格大小及机体组 成，以及伴随疾病的影响等。 当筛选发现了较大的差异且其结果能提供足够信息时， 须进行正式药代动力学研究。 此 筛选方法的优点在于它不仅能评估年龄本身的作用， 还能评估与年龄相关的其他因素 （如机 体组成、其他伴随药物、伴随疾病）以及它们的相互作用。 （2）正式药代动力学研究： 可在健康老年人或需要用该药物治疗的志愿患者中进行。 初始药代动力学研究： 在恒定条件下， 在小范围老年与年轻受试者或患者之间发现给药 大小差异的预试验。如要发现统计学差异则需在更大范围作单一剂量药动学研究。 多剂量且患者例数充分的药代动力学研究： 在初始药动学研究或单剂量药动学研究中发 现了巨大的具有潜在医学意义的年龄相关差异时应进一步进行此项研究， 其目的在于， 使在 稳态条件下老年人与年轻人之间能显示出统计学差异。 4.肝肾功能不全患者的药代动力学 对于主要通过肾脏排泄的药物（药物母体或活性代谢物），以及主要通过肝脏代谢或排 泄的药物或产生的活性代谢产物，在老年人群中会产生一些特殊问题。因此，需要确定肝脏 或肾脏功能改变对药物药代动力学的影响。 这方面的研究可在肝脏或肾脏功能不全的老年或 年轻志愿者中获得。 肾小球滤过率是用来评价肾功能的最佳方法，但由于很难精确地直接测量出肌苷清除 率，因此，药物说明书中应包括通过体重和年龄调整的采用血清肌酐计算的肌苷清除率，最 常用 Cockcroft -Gault 公式： 肌苷清除率（CCr）（男性）=体重（kg）×（140-年龄）/ 72×血清肌酐（mg/100ml） 肌苷清除率 （CCr） （女性） =0.85×体重 （kg） （140-年龄） 72×血清肌酐 × / （mg/100ml） 5.药物-疾病和药物-药物相互作用研究 任何伴随疾病和伴随治疗对药代动力学的重要影响需要通过药代动力学筛选来揭示。 然 而， 在治疗比率 （例如， 毒性到治疗剂量的比率） 低以及伴随治疗或疾病可能性大的病例中， 应进行特殊的相互作用研究。这些研究应逐一进行，但应包括以下研究： （1）相互作用研究 ① 地高辛、口服抗凝药： 很多药物能改变这些药物的血清浓度， 这些药物在老年人中应用广泛， 且其治疗范围很 窄。因此，应进行与地高辛、口服抗凝药之间的相互作用研究。 ② 影响肝脏代谢的药物：

对于在肝脏广泛代谢的药物，应评价肝酶诱导剂（如巴比妥类）和肝酶抑制剂（如西咪 替丁）的作用。 由细胞色素 P-450 酶代谢的药物，应观察已知抑制剂（如奎尼丁、酮康唑、大环内酯类 抗生素）的作用。同时应注意研究可影响其他药物代谢的药物之间相互作用。 ③ 其他药物： 除非药动学筛选或相互作用筛选研究除外了一些重要的相互作用， 否则应研究被测药物 与其他药物间的相互作用， ④ 蛋白结合研究: 广泛结合于血浆蛋白的药物易被其他药物从结合位点替代 （如非甾体抗炎药对华法令的 替代）并且其他广泛结合的药物也许被新药替代，故对于此类药物应进行蛋白结合研究。这 些相互作用研究能在体外进行，并且便于开展而花费不多。如果已经观察到临床相互作用， 那麽蛋白结合研究有助于阐明其内在机制。 （2）伴随疾病、伴随药物；相互作用 如果某药物将用于可能存在特殊伴随疾病的条件下， 应尝试在包括治疗其他疾病的人群 中进行相应研究。药代动力学筛选将有利于确定是否伴随疾病影响了试验药物的血浆水平， 并在临床观察中可发现伴随其他疾病的特殊不良反应。 与此类似， 考虑到其他伴随应用的药物， 筛选将有助于评价是否其他药物影响了试验药 物的动力学特点。在时常应用伴随药物的情况下，应进行正式的相互作用研究。例如，通常 会联合应用不同药理学分类的抗心绞痛药物（硝酸酯类、β 受体阻断剂、钙拮抗剂），故 应对其联合应用效应和耐受性进行正式研究。 以上是个人审评中的一点认识，希望和注册申请人就此展开进一步的交流讨论。

FDA 有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究指南介绍
审评三部 刘伦飞

摘要： 主 摘要 本文介绍了美国 FDA 发布的在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南， 要内容包括何时需要在肾功能不全患者中进行药代研究、 研究设计的内容， 以期对国内申报 的创新药物的临床研究有所帮助。 关键词：FDA 肾功能不全 药代动力学 指南 关键词

药物进入体内后， 主要通过肾以原型排除或经过肝代谢而消除。 对于主要通过肾排泄机 制消除的药物，肾功能不全主要引起肾排泄减少，同时也引起药物吸收、肝脏代谢、血浆蛋 白结合、分布的改变，对药代动力学（PK）和药效学（PD）影响到一定程度后需改变用药剂 量。因此对很可能用于肾功能不全患者的大多数药物应该进行 PK 研究以提供合理的推荐剂 量。

一、确定是否需要在肾功能不全患者中进行 PK 研究 1.需要进行研究的情况 （1） 肾功能不全很可能明显改变药物或其活性/毒性代谢产物 PK 时。 （2） 因安全、有效性原因，在这些患者中需要调整药物剂量时。 （3） 药物或活性代谢产物治疗指数窄以及主要通过肾机制进行排泄和/或代谢时。 （4） 血浆蛋白结合率和肝清除率均高的药物。 2.不需要进行研究的情况 （1） 具有宽治疗指数，主要通过肝代谢和胆汁排泄消除的药物和活性代谢产物。 （2） 主要通过肺排泄的气态或挥发性药物和活性代谢产物。 （3） 单次给药的药物，除非临床建议进行此项研究。 二、研究设计 在肾功能不全的病人中进行研究的主要目的是为了明确 PK 是否发生某种程度改变，以 至于需要调整已经确定的正常用药剂量。 该研究关注肾功能不全患者和代表普通病人群肾功 能患者的比较， 而非与健康志愿者的比较。 基本“全”研究设计可应用于那些药代动力学不 受肾功能不全影响或者治疗指数足够大而无安全担忧的大部分药物， 可根据药物的性质和期 望应用的目标人群对设计进行简化。 1. 基本“全”研究设计 （1）研究参与者 所研究药物对照组的肾功能应该理想地代表典型的病人群。 尤其在典型病人群由包含妇 女的年老人群组成时， 对照组不能由年轻男性健康志愿者组成。 入组足够数量符合该药物适 应症的伴有不同程度肾功能损害的患者可能比较困难， 可用与典型病人群相应的肾功能、 年 龄、性别、体重等条件的志愿者进行研究。研究另外还要包括一组肾功能好于对照组肾功能 的对象（如一组年轻健康志愿者），因为肾功能跨度大可增加发现和描述肾功能不全对 PK 影响作用的可能， 同时这也考虑到真正患者群存在包括肾功能好于对照组人群的可能性。 但 是， 建议剂量调整应该基于肾功能不全患者和代表普通病人群肾功能患者的比较， 而非与健 康志愿者的比较。 为了确保各种不同程度肾功能不全有足够代表， 建议在以下各组招募大约相同数量的患 者。

各个肾功能组在年龄、性别、体重等相互之间应具有可比性。对于不同药物，需考虑对 所研究药物 PK 具有明显潜在影响的其它因素（如饮食、吸烟、饮酒、合并用药、种族）。 纳入研究的病人数应该足以测得足够大的 PK 差异以作为剂量调整依据。 （2）给药 包括药物和潜在活性成分在内， 在所研究的患者中在预期的浓度下， 药物和活性代谢产 物呈现线性和时间非依赖型 PK 时，单次服药 PK 能够预测多次给药 PK，单次给药研究就足 够了。在已知药物和活性代谢产物为非线性或时间依赖型 PK 时，需要多次给药研究。 在单次给药研究中， 由于峰浓度通常受肾功能影响不很大， 通常不管肾功能情况如何均 给予所有病人相同剂量。多次给药研究中，为了预防药物和代谢产物蓄积至不安全水平，随 肾功能下降减少剂量和降低频度很重要。 在多次给药研究中， 应该给予足够长时间的药物以 达到稳态。肾功能不全患者消除半衰期明显延长时，需要给予一个负荷剂量。 （3）样本收集和分析 如果适合的话，应该分析血浆或全血（以及随意尿）标本原药以及已知具有可疑活性的 代谢产物。在肾功能不全患者中，由于经肾排泄代谢产物可能聚集到很高程度，这就显得尤 其重要。采集血、尿标本的频率和时间应足够长，以便精确评估原药及其活性代谢产物相应 的药代动力学参数。 肾功能不全患者血浆蛋白结合率通常有所改变。 对于全身起作用药物而言， 通常认为非 结合浓度决定运送到作用位点的速率和程度， 这就尤其推荐应用药物及其活性成分的非结合 浓度描述和分析的 PK。虽然应该检测每一个血浆样本中的非结合药物浓度，但如果结合为 浓度非依赖而且不受代谢产物或其它时间变化因子影响的话， 可以不用检测每一病人的每一 个血浆样本， 甚至仅测定一个血浆样本的非结合部分， 然后通过总浓度和非结合率的乘积计 算得到各患者每一个样本的非结合药物浓度。 对于具有相对较低血浆蛋白结合程度的药物和 活性代谢成分而言（如结合率低于 80％），由于肾功能不全引起的结合改变相对较少，可 以仅用总药物浓度来描述和分析 PK。 （4）肾功能测定 一般以肌酐清除率的改变作为药物剂量调整的标准，已知血清肌酐水平可通过 Cockroft-Gault 公式估算肌酐清除率。应用能够特征性区分肾小球滤过和肾小管分泌的肾 功能测定方法能够帮助进一步理解肾功能不全对 PK 影响的机制，但它不能替代肌酐清除率 或血清肌酐水平测定等方法，而应作为有用的补充方式。 2.简化的/阶段性研究设计 如果有理由认为肾功能不全对 PK 的影响不是太大，不需调整药物剂量时，可改为 2 阶 段研究方法。 1 阶段在肾功能正常和严重肾功能不全等极端肾功能情况下的病人中进行研 第 究，如果结果证明肾功能不全对 PK 的影响不是太大，不需调整药物剂量时，不需要进行进 一步研究。否则的话，第 1 阶段该在轻中度肾功能不全患者中进行研究，最后结合 2 阶段研 究结果进行数据统计分析。 3.群体 PK 研究 常用参与 2、3 期临床试验患者的群体 PK 评价各种影响因素对药物 PK 的影响。可以用 非线性混合效果模型等方法模拟各种影响因素和 PK 参数的关系，例如可通过药物的表观清 除率模拟肌酐清除率和 PK 参数之间关系。 原则上， 如果这样一个群体 PK 研究设计和分析能 保留传统研究的一些重要成分，可采用这个方法。这些重要成分如： （1）拥有足够病人数量和足以代表各种肾功能，这个研究能够测得足够大的 PK 差异， 提供剂量调整理由。 （2）适当的时候测定非结合药物浓度。 （3）测定原药和潜在活性代谢物。

如果申请人拟用这种结果支持肾功能不全患者无需改变用药剂量时，这些特征尤其重 要。 在群体 PK 研究中，常常不包括或很少包括严重肾功能不全患者。如果恰好一种药物很 可能用于这样的病人时，需进行独立研究评估严重肾功能不全患者的 PK。应该结合两个来 源的数据评价肾功能不全对 PK 的影响。 4.透析对药代动力学的影响 透析可能在一定程度上明显影响药物的 PK，由于体内药物的重要成分或者活性代谢产 物在透析过程中排出体外而需要调整剂量， 例如透析后追加药量。 对可能用于接受透析治疗 的终末期肾病患者的药物，应该在这些患者的透析和非透析状态分别研究 PK，以明确透析 对药物或有效成分清除的影响程度。研究重点关注是否应调整剂量，如果调整，调整的量如 何。 透析时的 PK 研究可以作为肾功能不全 PK 研究的一部分，也可作为一个独立研究进行。 由于间歇性血透在终末期肾病患者中最常被采用， 通常也作为影响 PK 的最重要方式被研究。 当药物可能用于持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者时，推荐在 CAPD 患者中进行研究，而且 CAPD 也很可能影响药物 PK。 通常情况下，只有在透析对药物或其活性成分消除无明显影响时才可省略透析对 PK 影 响的研究。此类药物包括那些具有巨大非结合分布容积或非结合非肾清除的药物和活性成 分。如果某药物和代谢产物有巨大非结合分布容积，则体内只有一小部分被透析排除。如果 药物和代谢产物具有巨大的非结合非肾清除，透析对全部非结合肾清除的作用相对较小。

FDA 有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍 有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍
审评三部 文 宇

摘要： 主 摘要 本文介绍了美国 FDA 发布的在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南， 要内容包括何时需要在肝功能不全患者中进行药代研究、研究设计、方法及分析，以期对国 内申报的创新药物的临床研究有所帮助。 关键词：FDA 肝功能不全 药代动力学 指南 关键词

肝脏通过各种氧化和结合代谢途径和/或通过原型药物或代谢物的胆汁排泄与许多药物 的清除有关。 由于肝脏受损所致的排泄和代谢活性改变可导致药物蓄积或有时不能形成活性 代谢物。 确定是否在肝功能受损患者中进行 一、确定是否在肝功能受损患者中进行 PK 研究 1．可能需要进行 PK 研究的情况 如果肝代谢和/或排泄为原型药物或活性代谢物>所吸收药物的 20％，该指南推荐在肝 功能受损患者中进行一项 PK 研究。即使药物和/或活性代谢物肝脏清除较少（<20％），如

果说明书或原始文献资料支持它是一个治疗窗窄的药物， 该指南也推荐进行一项肝受损患者 的研究。 2．可能不需要进行 PK 研究的情况 对于一些药物，肝功能受损不大可能明显改变 PK 以至于需要调整剂量。此时，进行该 研究一般不重要。下列药物性质可支持该结论： 该药完全通过肾脏途径清除，与肝脏无关。 该药在肝脏代谢程度小（<20％），治疗窗宽，因此中度肝清除率受损将不会直接或 通过增加与其它药物的相互作用而使药物产生毒性。 该药是气体或可挥发物，药物及其活性代谢产物主要经肺排泄。 对于预期仅单剂量给药的药物， 通常不用进行肝损害研究， 除非临床建议进行此项研究。 二、研究需要考虑的事项 基本“ 1．基本“全”设计 为制定适合所有肝功能受损患者的特定推荐给药剂量，应在 3 个 Child-Pugh 分类的患 者中进行一项研究（轻、中、重度），并设对照组。该设计提供可评价的数据，在每组中至 少有 6 名可评价的受试者，所有其它的考虑在以下部分中。 2．简化设计 （1）研究参加者 该指南建议 Child-Pugh 分类可用于对患者的肝受损程度进行分类，正如血清肌酐或肌 酐清除率用于对各种肾功能受损进行分类。为此，在评价的患者中，重要的是受损的肝功能 （而不是其它的基础疾病）是 Child-Pugh 的构成因素（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病 和腹水）改变的原因。例如，转移癌患者中，低蛋白血症、脑病和腹水可能是由于癌症恶液 质或癌症转移至脑部或腹膜表面， 而不是受损的肝功能所致。 评价肝脏受损的不同程度的其 它方法可能均可，但每一患者均应进行 Child-Pugh 分类。 同样， 基于上述数据， 一般应进行一项包括对照受试者和中度 Child-Pugh 分类患者的研究。 该指南的主要目的在于， 基于药物在肝功正常患者中的行为， 不管药物及其活性代谢物 的 PK 和/或 PD 在肝功受损的患者中是否改变，帮助申请人确定剂量调整的程度。因此，对 照组应来自目标患者人群（肝功能正常），而不是年轻的健康志愿者。对照组应尽可能地与 患者在年龄、体重和性别方面相似。根据不同的药物，推荐考虑其它可能明显影响所研究药 物 PK 的因素（如饮食、吸烟、酒精摄入量、合并用药、种族）。如果所研究的患者应用了 合并用药，在数据分析时应仔细评估它们对 PK 或 PD 的影响。对于那些被酶代谢的药物，已 知具有遗传多态性（如 CYP450, 2D6, 或 2C19），申请人在分析研究结果时应考虑入选受试 者的代谢状态。此外，在入组前进行标准临床测试，要求申请人使用适当的标记物评价肝血 流和/或固有清除率。 纳入研究的病人数应足以提供评价数据，对照组和中度肝受损组受试者至少为 8 名。 2．给药方案 一项研究肝功能损害对药物处置影响的试验设计取决于具体情况， 如一项单剂量或多剂 量评价原型药物和活性代谢产物 PK 的试验。在一项多剂量研究中，应在稳态进行 PK 评价。 对于以前有证据显示单剂量数据可以正确预测多剂量时的原型和活性代谢产物 PK 时，可能 进行一项单剂量试验即可。 此时应为药物和活性代谢物在所研究患者的预期浓度均显示线性 和非时间依赖性的 PK。 当药物或活性代谢物均显示非线性或时间依赖性的 PK 时最好进行多 剂量试验。 虽然拟定的临床剂量通常被推荐作为用于研究的合适剂量， 但如果对于患者存在 由于血药浓度增加而致的药物毒性担忧， 可能对肝受损患者应降低剂量。 如果一个药物预期 有一种以上的给药途径，应使用可以提供有关肝受损对药物清除影响的最多信息的途径。 3．样本收集和分析

为确定药物及其活性代谢产物的终末消除半衰期，应有适当的采集血标本的时间间隔。 对于那些肝代谢率高 （> 0.7） 的药物以及那些与血浆蛋白结合的药物 （未结合部分< 10％） ， 管理当局推荐至少在谷浓度和峰浓度测定未结合药物。 以血浆/血清/血液中游离的和总药物 浓度的形式表示清除率和容积参数。 考虑到原型药物及其活性代谢物的分析， 统计方法应具 有足够的灵敏度和特异性。 对于具有立体化学性质的药物， 药物代谢中的立体选择性和对映 体的蛋白结合率也应有所考虑。 三、群体 PK 研究方法 在 2 和 3 期群体 PK 研究可用于评价改变了的肝功能（作为一个协变量）对 PK 的影响， 如果：（1）这些患者未被排除在 2 和 3 期试验外；（2）收集了足够的有关患者的 PK 信息 以确定他们的性质。如果使用一种群体 PK 的方法，应在 2 和 3 期研究的患者中评价脑病、 腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间（Child-Pugh 评分的组成部分）或肝功能 相似的测定组。一项群体 PK 研究应包括下列特征： 肝损害影响的前期分析 适当评价肝脏疾病的严重程度 足够数量的患者和足以代表肝功范围的研究， 所检测的差异足以证明需要进行剂量调 整 适当时测定未结合药物浓度 测定原型药和活性代谢产物 如果申请人计划使用该结果支持肝功能受损患者不需进行剂量调整的结论， 这些特征是 重要的。 四、数据分析 数据分析的主要目的在于评价肝功能损害对药物及其活性代谢产物 PK 的影响以及，如 果可能，确定肝功能特定测量或肝功能组（例如 Child-Pugh）与相应 PK 测定或参数如 AUC 的关系。基于这一信息，可以产生肝功能受损患者的推荐剂量。 1．参数评估 应分析血药浓度数据（和尿药浓度数据，如果已收集）以评价方法或描述药物及其活性 代谢产物的 PK（如 AUC、Cmax、表观清除率 CL/F、肾和非肾清除率（CLR 和 CLNR），表观 分布容积(Vdz 或 Vdss)，终末半衰期(t1/2)）。以未结合药物浓度（如相对于未结合药物 浓度的表观清除率） 的方式表示相关性、 测定或参数(Clu/F=Dose/AUCu, 下方“u” 表示未 结合药物)）。可使用非房室和/或房室模型方法进行参数评估。 2．肝功能测定与 PK 之间的相关性 与肾损伤对药物处置的相关测定方法相反， 过去的经验显示很难形成一种测定方法或预 期改变药物 PK 的肝功能测定组。但是，应使用线性和非线性模型寻找肝功能异常（如肝血 流、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间或总体损伤评分如 Child-Pugh）和选择的药代参数（如 总体清除率、口服清除率、表观分布容积、非结合清除率或剂量标准化的未结合药时曲线下 面积）之间的相关性。 3．确定推荐剂量 肝功能不全研究的主要目的在于确定推荐剂量， 使患者和医师对于肝脏疾病患者可以适 当地改变剂量和给药间隔， 并注意其后谨慎地逐渐增加剂量、 在这一易受伤害的群体中注意 观察很重要。如可以，指出肝功能受损不改变药物的 PK 也很重要。为此，应首选可信区间 方法，因为它好于显著性检验。在确定推荐剂量时一般的方法即可，基于以下考虑： 如果肝功能受损对药物 PK 的影响显著（如 AUC 增加 2 倍或更多），在说明书中应推 荐进行剂量调整。在肝功能受损患者中应注意前药（即，药物大部分的活性源自肝脏产生的 代谢产物），可能应增加剂量或缩短剂量间隔。

下列情况之一通常支持肝功能受损对药物 PK 无影响的结论: (1) 基于所研究药物可 利用的信息（如，剂量和/或浓度－反应研究），或 (2) 缺乏其它的信息以确定一个不同的 等效间隔，对于 AUC 和 Cmax 使用 80-125％的标准 90％置信区间。FDA 认为通常入组较小 病例数的肝功能受损患者很难使 PK 参数保持在 80-125％之间。如果临床上支持推荐剂量适 用人群较广，仍可能推断不需要进行剂量调整。

四 : 阿里健康移交药品监管网:国家若需要会再次承担

　　新浪科技讯 2月23日上午消息，阿里健康(00241.HK)通过微博发布声明，宣布启动向国家食药监总局移交药品电子监管网系统事宜，并回应了承接药品电子监管网运维期间引来的众多非议。阿里健康方面表示，一但未来国家需要，阿里健康会坚决再次站出来扛起企业应该承担的社会责任。今日早盘，阿里健康股价小幅上涨。

　　面对媒体采访，阿里健康副总裁王培宇用一句“苟利国家生死以，岂因祸福避趋之”来概括此刻阿里健康整个团队的真实心境，并希望能就已知情况与公众做一个“态度清晰的交流”。

　　在长微博中，阿里健康方面详述了监管码的前世今生，双方缘起于“震惊全国的2013年乙肝疫苗致初生婴儿死亡事件”，通过药监网的数据排查，三小时内就迅速锁定4000万支问题疫苗去向，为减少问题疫苗扩散挽救人民生命争取了宝贵时间。

　　王培宇坦言，阿里当年从上述一系列类似案例中发现了药监码的社会价值和经济价值，同时也发现阿里有能力扛起这样的社会责任。自阿里巴巴入股中信21世纪以后，在持续亏损状况下，仍然投入近亿元资金，对原有药品电子监管网基于云计算进行技术架构改造，从网络、存储、服务器、缓存、分布式框架、消息分发、负载均衡、安全等进行全范围的重构，提升药品电子监管网的系统处理性能、可扩展性和高可用性。2014年，药品电子监管网通过公安部信息安全等保三级测评，进一步确保了国家产业信息安全和稳定性，药品电子监管网技术有了跨越式的提升。

　　“虽然我们是企业，但仅仅将企业视为逐利的观点是片面的，一些不看重社会长期价值的企业也是走不长远的。”王培宇表示，现在出于种种原因，我们宣布将药监码移交给国家，后续我们会做好交接工作和交接期的运维工作。未来阿里健康乐于见到更符合市场经济规律的药品溯源监管体系，一但未来国家需要，阿里健康会坚决再次站出来扛起企业应该承担的社会责任。

　　王培宇认为，虽然此轮阿里健康受到由一些经济势力操纵的舆论攻击和炒作，但并不会改变阿里健康利用先进的互联网技术和以商业化的方式改造中国医疗基础设施的决心和决定。

　　近期，有多家媒体报道，食药监总局计划把药品监管网移交给“第三方应该是专业从事IT服务，但不涉及医药服务的企业”。但这个方案受到了各方的质疑，《中国经营报》报道认为，从系统的设计水平到对庞大数据的处理能力等来看，能接单的依然最有可能的是BAT这类互联网企业。

　　以下为阿里健康长微博全文：

　　关于药品电子监管网，阿里健康有话说

　　近来，外界对于阿里健康承接药品电子监管网的运维有众多非议，日前阿里健康正式发布公告，宣布已经启动向国家食药监总局移交药品电子监管网系统的事宜。趁这个机会，阿里健康希望就所知悉的情况和大家有一个态度清晰的交流。

　　首先，严重的药品安全问题促使药品电子监管网雏形在2006年诞生。

　　2006年以前，我国的药品安全问题一直比较严重，尤其在2006年连续爆发了“齐齐哈尔第二制药有限公司制售假药案”，“安徽华源生物药业有限公司克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)不良事件”，以及“安徽特大制贩假药案件”等恶性事件。政府发现假药或者问题药品，只能通过网站公示甚至新闻播报的方式告知消费者，召回效率和比率很低，经常有召回令已经发出几个月了还有老百姓吃了问题药品造成人身损害甚至伤亡的情况。因此，原国家食品药品监督管理局委托中信集团旗下中信21世纪承担特殊药品监控信息网络系统的建设和运维工作。

　　2008年，原国家食药局在原有特殊药品监控信息网络系统的基础上，扩大了实施电子监管的品种，纳入了高风险药品——“血液制品、疫苗、中药注射液、第二类精神药品”。2010年开始，国家食药局继续将“基本药物目录、含特殊药品复方制剂”等品种陆续纳入电子监管网，含特殊药品复方制剂指含麻黄碱等易制毒品类药品，如康泰克等。

　　其次，阿里巴巴入股中信21世纪科技的母公司中信21世纪有限公司，希望通过阿里巴巴的技术力量改善药品电子监管网的运行状况，发挥药品电子监管网更大的社会应用价值。

　　由于药品覆盖范围不断扩大，在2012年初到2012年底间，基于IOE架构进行建设的原药品电子监管网系统的处理能力已难以满足政府和企业的药品电子监管需求，企业普遍反映单据上传和处理慢。当时，中信21世纪科技展开从IT架构到云计算架构的升级。

　　在中信21世纪科技进行对药品电子监管网改造技术架构的过程中，2013年12月发生了乙肝疫苗致初生婴儿死亡事件。当时全国多个地方卫生部门通报有初生婴儿因为注射了乙肝疫苗，出现呼吸衰竭死亡的悲剧。为了尽快发现问题疫苗，减少更多事故发生，有关政府部门通过药品电子监管网上的数据进行排查，迅速锁定198批次44030686支疫苗在全国27省份的流向分布和库存，并及时召回。这么大数据量的一份疫苗流向报告，通过传统方式整理需要一个月，但通过了中信21世纪科技运维升级的药监网，三个小时就完成了数据查询和整理工作，为减少问题疫苗扩散挽救人民生命争取了宝贵的时间。

　　2014年4月，阿里巴巴入股中信21世纪科技的母公司中信21世纪有限公司，希望通过阿里巴巴的技术力量改善药品电子监管网的运行状况，发挥药品电子监管网更大的社会应用价值。同年10月，中信21世纪有限公司更名为阿里健康信息技术有限公司。

　　自阿里巴巴入股中信21世纪有限公司以来，阿里健康在持续亏损的状况下，仍然投入人民币近亿元资金，对原有药品电子监管网基于云计算进行技术架构改造，从网络、存储、服务器、缓存、分布式框架、消息分发、负载均衡、安全等进行全范围的重构，提升药品电子监管网的系统处理性能、可扩展性和高可用性。2014年，药品电子监管网在迁入云后，通过公安部信息安全等保三级测评，进一步确保了国家产业信息安全和稳定性，药品电子监管网技术有了跨越式的提升。

　　最后，药品电子监管网的良好运行利国利民，阿里健康愿意将建成的药品电子监管网系统移交给国家食药监总局，并乐于见到更符合市场经济规律的药品溯源监管体系。

　　2015年1月，食药监总局下发通知，要求在整个药品生产、流通企业实现药品全品种全链条覆盖。这一年来，虽然入网的企业数量和药品量迅速增加，储存的监管码数据量提升了将近四倍，但是由于整个药品电子监管网技术架构经过了全面重构和优化，企业监管码出入库单据的平均处理时间比之前缩短了20倍，大大地提高了效率，减低成本。

　　同时，阿里健康按照国家食药监局和卫计委部门的要求，开发了各种更加适合监管和协查场景的功能和应用，让药品监管更为高效便捷。各级药监部门和卫计委部门基于药品电子监管网提供的统计分析功能，可以进行药品生产和流通过程中的违法违纪行为查处。2015年，在食药监总局组织的飞行检查中，通过电子监管发现了大量回流药品，目前电子监管已经成为药监系统进行药品流通监管的关键手段。

　　由于经过十年建设扩容改造，药品电子监管网建设工程于2015年下半年基本完成。之后，食药监总局和阿里健康开始对药品电子监管网的后续运维方案进行初步磋商。在发布澄清公告后，阿里健康与食药监总局就双方在药品电子监管网建设工程的交付事宜进行会谈。目前，食药监总局和阿里健康成立联合工作组，讨论系统移交工作，将制定系统全面移交的具体内容，包括移交的先后工作时间表以及期间的运维业务模式等。

　　假货横行，已经给全社会带来了巨大的困扰，假药泛滥，更会给国家人民造成重大的损失。阿里健康认为，药品属于特殊商品，直接关系到人民群众的健康安全。药品电子监管网的良好运行，提高了假药、二手药进入流通市场的门槛，对不守法企业起到震慑作用，也能为所有合规企业开展医药保健业务带来更好的保障。

　　因此，阿里健康愿意为药品电子监管网适应互联网大数据时代做出自己的贡献，同时，也乐于见到更符合市场经济规律的药品溯源监管体系。

本文标题：国家药品监督管理局-关于国家药品监管对药品零售企业入网相关问题解答
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