一 : 头孢菌素类抗生素：头孢菌素类抗生素-内容，头孢菌素类抗生素-分类药理

头孢菌素类抗生素cephalosporins 分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

头孢菌素类抗生素_头孢菌素类抗生素 -内容

头孢菌素类抗生素

cephalosporins 分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β－内酰胺类抗生素,是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是1类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

头孢菌素类抗生素_头孢菌素类抗生素 -分类药理

按抗菌作用的特点，一般将常用头孢菌素分为四代（见下）。

第一代

头孢菌素类抗生素

较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。

由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。

第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。

第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服2类：①注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短（仅0.5小时）,维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强。但由于肾毒性较大，已趋向淘汰;头孢唑啉（先锋V号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗，其抗菌作用强度依序渐增。

第二代

头孢菌素类抗生素

除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显着地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。

第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类，即酰胺型头孢烯和头霉素类。①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多、头孢替安和肟型的头孢呋新。头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差，而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。头孢呋新抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。由于在7-β位上有顺式构型的甲氧亚基（肟型）的结构，妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。在第二代头孢中有头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们在7-α 位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶较稳定。外科和妇产科以厌氧菌和需氧菌的混合感染较为多见，而头霉素类药物是值得选用的药物。这些7-α 甲氧基型头孢菌素对粘质塞拉蒂氏菌、吲哚阳性变形杆菌、耐β- 内酰胺类的革兰氏阴性杆菌和厌氧如拟杆菌的活力均高于无 7-α甲氧基的同系物。与肟型头孢菌素相比，甲氧基型头孢菌素对头孢菌素酶的水解具有较高的抵抗力，同时对此酶也有抑制活力。在头霉素中头孢美唑在抗菌谱和抗菌活力两方面都优于头孢西丁。

第三代

头孢拉定胶囊

对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显着的抗菌活性。与第一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。

它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显着的抗菌作用。其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强，但仍属有效范围。它们对粪链球菌抗菌活性亦差。对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。

第三代头孢菌素按化学结构可分为三小类：①酰胺型头孢烯类。包括氨噻肟型和哌嗪型2类。氨噻肟型头孢菌素包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他啶等。由于有氨噻肟基,所以对β-内酰胺酶稳定。前4种抗菌谱广，抗菌作用强，而头孢他定由于有羧基，所以有较强抗绿脓杆菌作用，在头孢菌素中，抗绿脓杆菌活性最强，其作用高于头孢哌酮。头孢三嗪是长效头孢菌素。哌嗪型的头孢哌酮抗菌谱广，且具有抗绿脓杆菌作用,但对β-内酰胺酶的稳定性较氨噻肟型和甲氨基型弱。②头霉素类。包括头孢米诺和头孢哌酮，兼具抗厌氧和需氧的双重特性，与第二代头孢的头孢美唑相比其抗革兰氏阴性菌的作用更强、抗菌谱更广，但对金葡菌的活性较低。③氧头霉素。亦属头霉素，拉他头孢兼具抗厌氧和抗需氧菌的双重广谱作用，并对 β-内酰胺酶稳定，但有时有出血的不良反应，所以合成氟莫头孢。与拉他头孢相比，后者抗金葡菌的活性较低，而前者对各种细菌的活性都是高的，特别是对耐甲氧西林的金葡菌具有较高的活性。当然两者抗绿脓杆菌的活性较低。

第四代

头孢菌素类抗生素

这是近几年才出现的新品种头孢菌素，对多种β-内酰胺酶的稳定性很好。与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的抗菌作用有了相当大的提高（但仍未有第一、第二代头孢菌素强），对革兰氏阴性菌的作用也不比第三代头孢菌素差。由此可见，这类抗生素的抗菌谱极广，对多种革兰氏阳性菌（包括厌氧菌）阴性菌（包括厌氧菌）都有很强的抗菌作用。目前我国一般作为三线抗菌药物（特殊使用类）来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。但是，由于抗生素的滥用，对第四代头孢菌素耐药的细菌也开始增多，如鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌等，都已显示出较高的耐药性。

未来的

头孢菌素类抗生素

头孢吡普是有望在未来出现的新型头孢菌素，2009年都还在试验当中。它与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白有极高的亲和力，对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有相当惊人的抗菌作用。甚至对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），也对头孢吡普高度敏感。其对MRSA的MIC（最小抑菌浓度）不受该菌对苯唑西林、头孢西丁或万古霉素敏感或耐药的影响，也不受细菌SCCmec型别的影响。据文献报道该药对MRSA 的MIC范围为0.125~2mg/L，远低于其敏感性的折点S≤4 mg/L。国外文献报道该药对万古霉素中介的金葡菌(VISA)也全部有效。是值得期待的广谱高效抗生素之一。

头孢菌素类抗生素_头孢菌素类抗生素 -作用与用途

本类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。

临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。

头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。

头孢菌素类抗生素_头孢菌素类抗生素 -不良反应

过敏反应是最常见的不良反应。可见皮疹、荨麻疹、药疹和嗜酸性白细胞增多等。偶尔发生过敏性休克。因为其母核与青霉素不同，因此其抗原性亦有差异。

头孢菌素类抗生素_头孢菌素类抗生素 -配图

头孢菌素类抗生素

二 : 第三代头孢菌素类抗生素

第三代头孢菌素类抗生素

第三代头孢菌素类抗生素有：头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松、头孢克肟、头孢唑肟、头孢特仑酯、氟氧头孢、头孢泊肟酯、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯 来源：上海市医师协会资料提供，版权所有

碳青霉烯类抗生素有：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、厄他培南、法罗培南、帕尼培南/倍他米隆 来源：上海市医师协会资料提供，版权所有

喹诺酮类抗生素（包括氟喹诺酮类）是杀菌剂,它对DNA的螺旋酶有抑制作用.较老的喹诺酮类,萘啶酸和西诺沙星,仅对肠杆菌属有作用,而对革兰氏阳性球菌,绿脓杆菌或厌氧菌无作用.而且细菌能很快产生耐药；仅用在尿路感染中.

氟喹诺酮类抗生素包括环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、格帕沙星、司帕沙星、左旋氧氟沙星、托法沙星、洛美沙星等。此类抗生素严重的不良反应少见.约5%的患者有胃肠道副反应,如恶心,呕吐和食欲不振.腹泻,白细胞减少,贫血,皮疹和光敏感少见.有些影响到腱鞘炎,包括跟腱断裂,与氟喹诺酮的应用有关.肾毒性少见.少于5%的患者有中枢神经系统副作用,通常表现为轻度头痛,睡眠障碍,眩晕或情绪改变.癫痫少见,但这些药物在有抽搐或其他中枢神经系统异常的患者中应避免使用.目前氟喹诺酮对于儿童和孕妇是禁忌使用的,但进一步的研究正在进行.伊诺沙星(程度较轻),环丙沙星和其他氟喹诺酮类可提高茶碱水平.洛美沙星是氟喹诺酮类中最易引起光敏感者.含有镁或铝的抗酸药在服用喹诺酮类4小时内使用,会干扰其吸收.司帕沙星和格帕沙星不能与引起QT间期延长的药物合用。

按照世界卫生组织（WHO）对每种药日剂量的规定，按规定服用一次药就是1个DDD，DDD越高，说明用药的合理性就越差。我国40DDD的要求是指每百人每天的抗菌药物使用频度，这也是WHO的标准。据了解，现在我国医院抗菌药物平均使用频度达到81DDD，要达到目标尚有很大的差距。

三 : 17酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展

芮菊1 张体磊2

山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100

摘要 头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。

关键词 头孢菌素；酶法合成；7-ACA

Progress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporins

Rui Ju1 Zhang Ti-Lei 2

Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β

-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、cefazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA

酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的?-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。

我国酶法合成研究起步并不晚, 目前已有大规模工业化生产, 与国外先进厂家差距较大。随着我国经济快速发展, 人们对自身居住环境的要求, 政府对环保的重视, 酶法合成将是发展的必然趋势。

7-氨基头孢烷酸（7-ACA）是生产头孢菌素类抗生素的重要母核，头孢菌素分子中由于都含有?-内酰胺结

构(图1)。它能抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制粘肽的台成，从而阻止细胞壁的形成，导致细胞的死亡。

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RCONH

O

1

76S85

4

RCOOH

2CH2X

图1头孢茵素的结构

7-ACA和头孢菌素的合成工艺主要有化学法和酶法两种。化学半合成技术是目前通用的工艺，主要包括酰氯法和混酐法[1]，化学法合成存在着活化、缩合、保护和去保护的过程；合成过程长、步骤多反应条件苛刻产生大量的三废等弊端，而酶法合成工艺与化学法相比，由于具有许多优点，如：生产工艺简单，周期短；反应条件温和，pH接近中性；高度的区域和立体选择性以及无需保护和去保护过程，割除了化学合成中所需的毒害物质；劳动环境得到改善，减少了三废的排放。因此，用酶法实现7-ACA及头孢菌素的半合成体现了绿色环保工艺的各种优势。本文就近年来7-ACA两步酶法、一步酶法及头孢菌素抗生素酶法合成的进展进行了综述

1 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的酶法合成

7-氨基头孢烷酸是医药工业生产半合成头孢菌素的重要中间体,国内外在工业上多采用化学法由头孢菌素C钠（锌）盐脱去其侧链来生产 。但化学法存在工艺复杂、成本高等问题,而且还会严重污染环境。与化学法相比,酶法裂解可以使生产过程大大简化(例如:发酵得到的头孢菌素C 不需结晶就可用于酶解;生产过程中没有用到有毒溶剂;可省掉加保护剂和去保护剂等步骤) ,产品能够达到高收率、高质量,同时降低成本和减少污染。因此近年来人们着力进行酶法生产7-ACA 的研究。 1.1 两步酶法制备7-ACA

目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C 在通氧气情况下被D-氨基酸氧化酶( D-amino acid oxidase ,DAAO) [2] 催化,产生具有酮基的中间体(ketoadipyl 7-aminocephalosporanic acid ,keto-7-ACA) [4] 和H2O2 。这个中间体较不稳定,很容易被同时产生的H2O2 化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸(glutaryl 7-aminocephalosporanic acid ,GL-7-ACA) ,然后GL-7-ACA 在GL-7-ACA 酰化酶(GL-7-ACA acylase) 的作用下脱去其侧链,生成7-ACA（见图2）。目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA 酰化酶国内也有厂家大批量生产。

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图2、头孢菌素C经两步酶法转化为7-ACA

1.2 一步酶法制备7-ACA

虽然两步酶法制备7-ACA在生产成本和环境保护方面有优势，但是从头孢菌素C到7-ACA的转化率与化学法相比要低，而且DAAO催化反应难以控制。

头孢菌素C酰基转移酶（CPC acylase）可以直接把头孢菌素C转变到7-ACA（不经过GL-7-ACA等中间产物），因此其转化率与化学法相当，而且能得到较高质量的7-ACA。利用CPC acylase生产7-ACA的一步酶法（One-step enzymatic process）是非常新的7-ACA酶法工程，既具有化学法的优势（高转化率和纯度）也具有两步酶法的优势（高经济性和环境保护），目前韩国已成功开发出高质量的CPC acylase。

CPC acylase

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2 酶法合成头孢菌素类抗生素

头孢菌素类药物是采用7-氨基头孢烷酸 (7-ACA)或7-氨基脱乙酰氧头孢烷酸(7-ADCA)为原料制备得到。其母核上有两个侧链(图1)：C7位置上的酰胺键和C3 位置上的乙酰氧甲基侧链，都可供化学改造之用。其与适当的酰基侧链连接，便可得到相应的半合成头孢菌素。现采用化学法生产的头孢菌素，大部分都可用酶法合成得到，展示了酶法台成头孢菌素类抗生素的广阔前景[3]。头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、羟氨唑头孢菌素、头孢乙氰、头孢孟多、头孢吡硫等均有采用酶法合成的报道。

用于合成头孢菌素类抗生素的酶主要为青霉素酰化酶，其产生菌主要有杆菌及单孢菌，如：巨大芽孢杆菌、无色杆菌、醋酸杆菌、大肠杆菌、粘性节杆菌、巴氏醋酸杆菌、混浊醋杆菌、假单孢菌、产黑假单孢菌、坏死单孢菌等。a-氨基酸酯水解酶也可用于头孢菌素的合成，其产生菌主要为单孢菌，如：铜绿假单孢菌、柑桔溃疡单孢菌。尽管这些产生菌所产生的酶均能催化相同的反应，但不同来源的酶，其底物专一性明显不同，活性中心也不同。下面将介绍一些头孢菌素抗生素的酶法合成。 2.1 “一锅法”酶法制备头孢唑林

酶法合成β－内酰胺抗生素, 一般一步反应在一个反应器中进行, 近年来, 有人将几步酶法反应(例水解缩合或缩合缩合等) 在一个反应器中进行, 这样不需分离中间体, 简化了过程, 有利于工业化生产, 这将是酶法合成的趋势之一。

新型化学酶法合成头孢唑林, 通过D－氨基酸氧化酶、戊二酰化酶和青霉素G 酰化酶催化作用, 生物转化头孢唑林。以头孢菌素C 为起始原料, 在水溶性中, 经三步酶法和一步化学法合成头孢唑林, 不分离纯化中间体, 每步酶法收率接近100%。先将头孢菌素C 酶法脱乙酰基, 然后由DAAO 和GA 催化, 再由PGA 固定化酶进一步催化酰化7－ACA , 得到7－[ (1H－四氮唑) －乙酰氨基]－3－乙酰氧甲基――3－头孢烷酸, 最后与MMTD 侧链化学法缩合得到头孢唑林。(图3)

OMe

NTMG

S

+

H2N

O7-ACA

OAcCOOH

PGA

S

HN

NO

OAcCOOH

Cefazolin

2.2 酶法制备头孢氨苄

图3 酶法制备头孢唑林

在头孢氯苄酶法缩合反应中，所使用的酶基本上是采用固定化技术处理得到的固定化青霉素酰化酶，而早期使用的固定化细胞(细菌)等形态的酶，因其形态结构和性能方面的缺陷，已逐步被淘汰。目前所使用的

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固定化酶，在生物工程菌的选育发酵、酶的提取、固定化载件的选择和固定化技术等方面都有了长足的进步．已经较好地解决了早期固定化酶在形态结构和性能方面的缺陷；同时由于对固定化酶催化反应机制和反应动力学方面的深入研究，因此，在头孢氨苄酶法合成中，固定化酶的使用寿命已经大大延长。头孢氨苄的酶催化缩合技术近年来的发展水平已相当令人满意。其中侧链与母核7 ADCA的投料比例已经降低到1：1～2：1(分子比)之间；反应底物的浓度可以达到300～600mmo·L-1[4] ；反应温度控制在5～35℃，7-ADCA的转化率可以达到93％以上。

在酶法制备头孢氨苄技术中，产品分离与纯化的方法是一项关键性技术，由于所用的原料(苯甘氨酸衍生物、7 ADCA)和产物头孢氨苄的理化性质相近，采用普通的方法难以达到分离提纯的目的，头孢氨苄与萘酚形成复合物的方法是一个比较简单可行的分离方法，反应体系中的头孢氨苄可以定量地与萘酚形成复合物而得到完全分离。采用β一萘酚作为复合剂，其非常适合有酶存在的反应体系，几乎是定量地产生头孢氨苄β一萘酚复合物。酶法合成头孢氨苄路线见图4

S

H

CORNH2

+

H2N

NO

CH3

固 定 化酶

H

CONHNH2

头 孢氨 苄

SN

苯甘氨酸衍生物

COOH

7-ADCACONH2

O

CH3

COOH

SN

OH

CH3

COOH

n

O

头 孢 氨 苄β萘酚复 合 物

H

CONHNH2

SN

O

CH3

COOH

R=

头 孢氨 苄

NH2OCH2OC2H3

2.3 酶法制备头孢拉定

头孢拉定(cephadine)，化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基-2-(1,4-环己二烯-1-基)乙酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是美国Squibb公司开发的头孢菌素类抗生素，1977年首次在日本上市，临床用于治疗敏感菌引起的支气管炎、支气管扩张感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等。目前可用7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)为原料，在磷酸盐缓冲液中，经固定化青霉素酰化酶(PGA)催化合成头孢拉定[5]。见图5

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图4 D-苯甘氨酸衍生物和7-ADCA酶法制备头孢氨苄

17酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展_头孢菌素类抗生素

图5 头孢拉定的酶法合成

3、展望

尽管酶促合成头孢菌素类抗生素已取得了很大的进展，并且在某些产品的合成中已取得工业化应用，但仍然存在合成产率有待进一步提高等问题。在有机介质中，一些酶表现出超活性，采用合适的有机介质，可以提高酯类侧链的溶解度，减少侧链的水解，从而提高转化率。现代生物技术的发展和应用为绿色化学生产提供了新途径，头孢菌素类抗生素酶促合成方法的实现是一个例证。酶法生产头孢菌素类抗生素将提高抗生素生产中能源和原材料的使用效率，减少三废的排放满足了经济、环境和社会进步的需要。总之，酶法合成头孢菌素类抗生素，有着广阔的前景，相信随着研究的深入，其必能和化学法相竞争，并日臻完善。

参考文献：

[1] 吴伟波，王旭，王娜，等。β-内酰胺类抗生素酶促合成新进展（J），有机化学，2006，26（3）：292～298

[2] 罗辉，李强，童忆舟，等。酶法生产7-氨基头孢烷酸的研究进展（J），现代化工，2002，22（12）：18～22

[3] 陈希杨，王普，应国清，等。酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展（J），浙江工业大学学报，2002，30（1）：53～58

[4] 方长明，陈舒明，刘爱红。头孢氨苄的酶法制备工艺研究进展（J），中国医药工业杂志，2002，33（1）：38～41

[5] 叶树祥，许成苗，王佳兵。固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺研究（J），2007，38（9）：619～620

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