一 : 咪唑类化合物进行改性的方法很多97
咪唑类化合物进行改性的方法很多,常用的改性化合物有卤代物、不饱和双键化合物、醇、环氧化物、醛或酮、羧酸、羧酸酯、金属盐等,具体改性方法和过程如下:
1 用卤代物改性
Veronique等利用不同的咪唑和各种氯甲酸酯反应,所得产物可用作环氧树脂的主固化剂和其它固化剂的促进剂。例如,100g的双酚A型缩水甘油酯(环氧值为5.54)与14.5g氯甲酸苯酯/2-苯基咪唑的反应产物混合时,在130℃下凝胶时间为6min15s,在150℃下凝胶时间为3min15s,在150℃下凝胶时间为2min30s。另外,苄基氯可作为咪唑的季胺化试剂,咪唑的季胺化反应首先发生在3位氮原子上,在碱性介质中转化为1位氮烷基咪唑,产物进一步烷基化得到1,3-二苄基咪唑,这种改性咪唑固化剂也具有较好的固化性能。 2 用不饱和双键化合物改性
Kaufman等通过咪唑或取代咪唑与含有不饱和双键的丙烯酸酯类化合物进行加成反应,然后再用脂肪酸或二元羧酸中和未反应的咪唑或取代咪唑来制备加合物,这些加合产物作为固化剂与环氧树脂形成环氧树脂涂料。CN1221759A描述了用咪唑与环氧乙烯基酯树脂加成得到的加成产物与环氧树脂配方以粉末涂料形式制备和涂覆,用作涂层或作为层压制品的基质树脂。赵飞明、李非等利用2-甲基 咪唑和丙烯腈分别在苯和乙醇溶液中反应制得1-氰性气味及低毒性。该固化剂可中温固化环氧树脂,热变形温度高,其性能与芳香胺大体相同。且与环氧树脂、酸酐类固化剂的相容性好,配料后适用活性
期长,且其固化物具有优良的电气性能和机械性能。
3 用醇改性
陈也白以路易斯酸为催化剂,通过咪唑与醇反应,在约100℃反应10h制得咪唑类促进剂BMI。BMI为无色透明液体,黏度较低,挥发性低,无刺激性气味及低毒性。该固化剂可中温固化环氧树脂,热变形温度高,其性能与芳香胺大体相同。且与环氧树脂、酸酐类固化剂的相容性好,配料后适用活性期长,且其固化物具有优良的电气性能和机械性能。
4 用环氧化合物改性
Mckenzie等用咪唑与环氧化合物加成制备了新型咪唑固剂,200gEpon828TM 环氧树脂,87.8g2-苯基咪唑,300mL去离子水,于70℃下反应,当温度达到102℃时,将反应混合物倾于铝盘冷却,真空干燥得到产品,产品在室温为固体。Masahiko等将82份2-苯基咪唑与150份AER330环氧树脂溶解到400份二甲苯中反应,得到加成物(固化剂),取8份该加成物与100份环氧树脂AER331混合,得到混合物,120℃凝胶时间4.5min。我国的163固化剂、704固化剂和705固化剂分别是2-甲基咪唑与环氧丙烷异辛基醚、环氧丙烷丁基醚和环氧丙基异辛基醚的加成物。另外,在咪唑与环氧树脂的加成物上均匀地涂覆上聚异氰酸酯,也能提高该固化剂的储存稳定性和固化性能。
5 用醛或酮改性
文献指出,咪唑与醛的反应生成物与环氧树脂配合,可以用作涂料、
胶粘剂、层压材料及灌封材料。例如,将34g咪唑和41g37%甲醛在90℃搅拌反应4h,然后在真空下除去未反应物得到固化剂。100份Epon828树脂和3份该固化剂的组成物,经(80℃/2h)+(150℃/3h)固化后,玻璃化温度166.6℃,埃佐(Izod)冲击强度6.4J/m,拉伸强度44.8MPa,伸长率2.3%,及热变性温度145℃。
6 用羧酸改性
咪唑和醋酸、乳酸反应得到的咪唑醋酸盐和乳酸盐可用作环氧树脂固化剂。100份环氧树脂与2份2-乙基-4-甲基咪唑醋酸盐的混合物,室温下储存期为5d;100份环氧树脂与3份咪唑乳酸盐的混合物,室温下储存期达10d以上。Sawa等利用咪唑与三聚氰酸的反应制得加合物用作环氧树脂固化剂,例如,100份Epon828与5份2-甲基咪唑与异氰酸酯的加合物混合,贮存期为7d。咪唑和水杨酸的加合物与环氧树脂配合的固化体系,在常温下有较长贮存期和低的反应活性。咪唑化合物与一种反应产物不能同时满足低温固化性和储存稳定性,但是利用2种一元有机酸逐步反应,同时再配以苄醇,即可达到2种效果。
7 用羧酸酯改性
SuWei-Yang等利用内酯与咪唑反应得到的加成产物与环氧树脂复配制得的胶粘剂可用在灯丝电源绕组上。采用异氰酸酯(如甲苯二异氰酸酯)封闭咪唑及其衍生物的活性基团,得到的加成产物可用于环氧树脂粉末涂料的固化促进剂。另外,甲苯二异氰酸酯与1-(胺乙基)-2-甲基咪唑的加成产物可用作单组分环氧树脂/双氰胺体系的固
化促进剂,例如Epon828100份,双氰胺6份及该加成物3.4份的组 成物,40℃下存放10d黏度不变化,并可在170℃/6s固化。Frank等将136份咪唑溶于408份乙酸乙酯中,保持温度在60～65℃之间,缓慢加入溶解于834份乙酸乙酯中的278份双酚A氰酸酯,加完后同温下搅拌0.5h后停止,然后冷却到30～35℃,减压抽滤白色沉淀物,干燥产物,实际收率为95%～97%。该产物用作环氧固化剂具有良好的固化性能、优异的机械性能,同时能显著的提高咪唑的贮存期,而且在室温下也可以固化。
8 用金属盐改性
许多金属离子可与咪唑中的氮原子形成络合物,此类络合物用作环氧树脂固化剂,组成的环氧树脂体系在室温下具有很长的适用期,升温即可固化。Ni离子的咪唑络合物与Epon828配合,该体系在350M时,凝胶时间为5Nin15s,利用纯咪唑时,在同样的温度下,凝胶时间只有1Nin30s,在150M同温度下,该络合物还有比咪唑更长久的贮存期。文献O33P报道了一种咪唑和镧系的过渡金属形成的Q(RST)3-UQ 络合物(Q 为过渡金属离子如YV,Eu,Wr,So,TX,Yd,RST为一种二酮化合物),金属离
子可以与咪唑形成一种在常温下稳定的络合物,具有良好的潜伏性,而且随着过渡金属原子的半径的减小,形成的配位体越紧密,潜伏性也就越好,TSZ分析结果显示,新配制的咪唑复合盐/环氧树脂体系和存放一周后的体系在放热峰温度和热焓上没有太大的区别。咪唑作为固化剂时环氧树脂体系在1～2d即凝胶,而与YV形成的配位体在
35d后尚没有明显的反应,这样形成的咪唑盐在常温时具有很好的 稳定性,在高温时,比如温度超过130℃时,可以分解,并与环氧基团进行反应,因此体现出潜伏性,而且这种过渡金属在反应中参与到固化后的交联结构中,形成螯合物,力学性能和耐水性均有很大的提高。不过无机盐类,有机酸及其盐类等的引入,将会破坏原咪唑固化产物的耐水解性和耐湿热性。
9 其它改性方法
咪唑衍生物与取代三唑的加成物用作固化剂,与环氧树脂的相容性好,对金属的粘接强度高。例如,3份2-甲基咪唑与苯并三唑(11)的加成物与100份双酚A环氧树脂的组成物涂在钢板上,经(80℃/2h)](130℃/4h)固化,涂膜的初始剥离强度
9.8QWa,30d后为9.6QWa^而没有使用苯并三唑的固化剂,其玻璃强度分别为9.7QWa和4.5QWa。Sa_a等用1No‘或2No‘的1-氨基乙基-2-甲基咪唑(AQa)分别与1No‘脲反应制得单脲体或双脲体,该产物用作环氧树脂固化剂,具有优良的电性能、力学性能,且适用期较长。乙基-2-甲基咪唑,并研究了其对环氧树脂的固化性 能。
咪唑类化合物进行改性的方法很多97_咪唑类
咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑等咪唑类固化剂是一类高活性固化剂,在中温下短时间即可使环氧树脂固化,因此其与环氧树脂组成的单组分体系贮存期较短,必须对其进行化学改性,在其分子中引入较大的取代基形成具有空间位阻的咪唑类衍生物,或与过渡金属Cu、Ni、Co、Zn等的无机盐反应生成相应的咪唑盐络合物,才能成为在室温下具有一定贮存期的潜伏性固化剂。对咪唑类固化剂进行化学改性的方法很多,从反应机理上来看,主要有两种:一种是利用咪唑环上1位仲胺基氮原子上的活泼氢对其进行改性,这类改性剂有异氰酸酯、氰酸酯、内酯等,改性后所得的咪唑类衍生物具有较长的贮存期和良好的机械性能。另一种方法是利用咪唑环上3位N原子的碱性对其改性,使它与具有空轨道的化合物复合,这类物质包括有机酸、金属无机盐类、酸酐、TCNQ、硼酸等。其中金属无机盐类一般是含具有空轨道的过渡金属离子,如Cu2+、Ni2+、Zn2+、Cd2+、Co2+等,它们与咪唑形成配位络合物,具有很好的贮存性,而在150～170℃迅速固化,但无机盐类、有机酸及其盐类等的引入,将会破坏原咪唑固化产物的耐水解性和耐湿热性。
国内对咪唑类潜伏性固化剂的研究较少,国外市场则相对较多。日本第一工业制药株式会社将各种咪唑与甲苯二异氰酸酯()、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、六次甲基二异氰酸酯(HDI)反应制成封闭产物,减弱了咪唑环上胺基的活性,有较长使用期,当温度上升到100℃以上,封闭作用解除,咪唑恢复活性,环氧树脂固化。
4 改性咪唑固化剂
4.1 改性咪唑固化剂的特点
咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑等都是环氧树脂的优良固化剂。其中2-乙基-4-甲基咪唑常温下是液体，有较好的工艺性，但来源困难价格较高，而2-甲基咪唑是制药工业中间体，来源广泛，但工艺性较差，通常为了改善施工性及固化体系的性能需要对其进行改性。另外有时为了让固化产物具有某些特殊性能，通常也需要对其他类型的咪唑衍生物进行改性。改性咪唑类固化剂可以具有以下特点：
a、提高与环氧树脂的相容性。如2-甲基咪唑，由于极性较大，固化环氧树脂易引进失光，经与单官能度环氧活性稀释剂反应后，这种现象消除。
b、防止咪唑及其衍生物在高温固化过程中的挥发。在高温烘烤固化时，咪唑及其衍生物因易挥发而污染烘烤现场，经改性后熔点提高，不易挥发。
c、可以调节咪唑及其衍生物的催化活性。咪唑环上的取代基能影响其碱性的强弱：释电子基加甲基增大碱性；吸电子基加苯基、硝基、卤基则降低碱性。咪唑及其衍生物的催化活性随其碱性的增强而增强。改性时有目的地引进某些基因可以调节其催化活性。
d、可以让咪唑类固化剂在环氧树脂中具有一定的潜伏性，提供更为优良的施工性能。
e、可以有目的地引进某些基因，满足特殊的施工工艺以及对固化
产物的某些特定要求。
4.2 改性方法
4.2.1 利用咪唑环上1位氮原子改性
a、与单官能度环氧活性稀释剂加成反应改性。通常用咪唑与丁基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、异辛基缩水甘油醚反应。
b、与含双键化合物亲核加成反应改性。这类固化剂通过咪唑与至少含有一个被相邻吸电子基团活化的双键的化合物反应来制备。适合的吸电子基团有醛、酮、酯、酰胺、腈等。常用的化和物为丙烯腈和环氧乙烯基酯树脂。CN1221759A描述了一种环氧乙烯基酯树脂咪唑加成物的制备方法：环氧乙烯基酯树脂加热到80∽100℃，15min内逐份投入咪唑，以缓和反应放热。此后将温度在15min内升至140℃，反应60min，经冷却即得产物。
c、与异氰酸酯类化合物反应改性。咪唑环上1位氮原子上的氮有较大活性，可与异氰酸酯反应，反应分两步进行，二元醇与异氰酸酯的反应，与咪唑的加成反应。USP4335228描述了这种化合物的制备过程。在装有搅拌器、温度计、冷凝器和加料漏斗的三口博览瓶中，置入一定量的甲苯二异氰酸酯和无水四氢呋喃。搅拌并加热反应物至回流，缓慢加入化学计量的二元醇，回流一段时间后停止加热和搅拌，分析异氰酸根质量分数为11%∽13%后，将计量的咪唑分散到四氢呋喃中并将该液慢慢加入到上述反应物中，在加热条件下反应至不含异氰酸跟为止。将反应物在烷烃中沉淀、干燥即得成品。
d、通过季胺化反应改性。咪唑季胺化反应首先于3位氮原子上，
但在碱性介质中可以转化为1位氮烷基咪唑。一般的季胺化试剂都可使咪唑季胺化，但应用于环氧树脂固化剂的季胺化试剂通常为苄氯。上述产物可以继续烷基化，可进一步获得1，3-二苄基咪唑。
4.2.2 利用咪唑环上3位氮原子进行改性
a、咪唑环上3位氮原子有较强的碱性，可与有机酸中和成盐。常用的酸为三聚氰酸、偏苯三酸、异辛酸、乳酸等。根据对固化剂适用期长短的不同需要，酸的用量可以是咪唑量的50%∽200%不等，酸用量越多，生成的盐越稳定，固化剂的适用期也就越长。其制法是在装有温度计、搅拌、冷凝器、加料漏斗的反应瓶中投入32g2-甲基咪唑、40g三聚氰酸、660ml，升温回流，搅拌下保温1h后冷却到80℃，经干燥便得成品。
b、3位氮原子可与许多金属离子形成配位络合物。咪唑可与Ni2+、Cu2+、Zn2+、Cd2+、Co2+等离子形成配位络合物。CA72：22302P讲述了Ni2+-咪唑络合物的制备方法：23.8份NiCl2˙6H2O溶于80份MeOH中，缓慢滴加到40.7份咪唑的40份MoOH溶液中，搅拌保温一段时间后蒸发掉大约一半溶剂后用丙酮沉淀得到Ni-咪唑络合物。 c、 叔氮原子可通过季胺化反应而改性。如4.2.1.d.，停留在反应
第一阶段即可。
4.2.3 利用咪唑环上碳原子的改性
咪唑环上碳原子可以烃甲基化反应，1位氮原子取代咪唑与甲醛反应，生成2-烃甲基咪唑，如2位碳被占有，烃甲基化反应发生在4位或5位碳原子上，环上若有吸电子取代基则反应不能发生，1位氮原子若
无取代基，反应取向于4位或5位碳原子。烃甲基化咪唑可以利用烃甲基的活性继续与其他化合物反应而制备各种固化剂。
5 改性方法的应用
国际市场上提供了各种类型的咪唑类固化剂，现以四国化成产品为例，讲述改性方法的具体应用。
小结
咪唑类化合物作为环氧树脂固化剂具有许多优异性能，被认为是较有发展前景的固化剂之一。
目前国内咪唑类固化剂产品主要是2-甲基咪唑与单官能度环氧化物的加成产物，具有固化速度快、固化产物机械性能优良、热变形温度较高等优点。但由于咪唑及其衍生物品种较单一，某些条件下需要特定取代基的咪唑衍生物，国内无工业化产品，只需依靠进口，另一方面国内对咪唑类固化剂潜伏性研究较少，这在一定程度上制约了咪唑类固化剂的应用。
因此，应重视咪唑类固化剂的研究，结合特种和专用型环氧树脂的需要，积极开发新的咪唑固化剂。
二 : 整合素阻断剂类药物的研究与开发进展
[摘要] 整合素与多种疾病密切相关，是非常有前景的药物靶点。本文通过阐述FDA批准上市的整合素阻断剂类药物和正处于临床研究阶段的整合素阻断剂药物，这些药物在抗肿瘤、抗血栓、抗类风湿性关节炎、抗HIV感染等领域的应用，以及我国的整合素阻断剂类药物的研究现状，综述了整合素阻断剂类药物的研究和开发进展。
[关键词] 整合素阻断剂；抗血栓；抗肿瘤；抗类风湿；抗HIV感染
[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（b）-0029-05
整合素家族是一类异二聚体跨膜糖蛋白，目前已发现18种α亚基和10种β亚基，它们可组合成至少24种整合素分子。从胚胎发育到组织成熟，整合素发挥着协调细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质（ECM）之间的黏附作用。整合素可以与多种细胞外基质相互作用，根据与整合素连接的分子不同，可以将整合素分为四种不同类型：白细胞黏附整合素（leukocyte cell adhesion integrins），RGD结合类整合素（RGD-binding integrins），胶原蛋白结合类整合素（collagen binding integrins），层粘连蛋白结合类整合素（LN binding integrins）[1]。多种人类疾病与整合素有关，包括肿瘤、血栓性疾病、炎症和感染性疾病等。因为整合素暴露在细胞表面，易于与药物结合，因此是非常有前景的药物靶点。目前，已有5种整合素阻断药物被FDA批准上市，2010年全年销售额超过15亿美元。到2012年，已有约260种整合素阻断剂类药物进入临床试验[2]。现在分别对已经通过FDA批准上市的整合素阻断剂及处于临床研究阶段的整合素阻断剂（列举部分实例）的临床前及临床疗效和安全性特点进行综述，并对此类药物的开发价值及临床定位加以简述。
1 FDA批准上市销售的整合素阻断剂药物（表1）
1.1 阿昔单抗（Abciximab）
别名Centorx或Reopro，中文别名：抗血小板凝聚单克隆抗体。它是第一个获得美国FDA批准的单克隆抗体，分子中含有RGD序列。阿昔单抗与血小板糖蛋白αⅡbβ 3受体结合，通过空间位阻和（或）结构形态的作用阻断纤维蛋白原和其他有黏性的大分子与受体相互作用，从而抑制血小板聚集防止形成血栓。
本品适用于经皮冠状动脉介入术或动脉粥样化切除术，为防止患者突然发生冠状血管堵塞引起心肌急性缺血的辅助治疗。本品对正在进行的血管成形术有抗血栓形成的活性并可预防血管再狭窄的发生。为了提高其临床疗效，国内外在其临床应用的时机和剂量方面做了较多研究。阿昔单抗可以使未做介入治疗和冠脉旁路移植的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者的死亡率降低[3]。另外，阿昔单抗与减半剂量的瑞替普酶等溶栓制剂联用可以获得更多的TMI3级血流，并减少联合终点事件的发生[4]。
给药后36 h出血是该药物最常见的不良反应。因此，本品不应给予活动性出血或有出血倾向的患者。其他不良反应包括低血压、恶心、呕吐、头痛、心动过缓、发热和血管功能障碍等。
1.2 替罗非班（Tirofiban）
别名L-700462、MK-383或Aggrastat，是近年来开发的一个重要的αⅡbβ 3受体拮抗剂，属非肽类。它通过选择性与血小板膜上αⅡbβ 3受体结合，使αⅡbβ 3受体不能与凝血因子Ⅰ结合，从而抑制血小板聚集，其抑制作用与剂量成正比。替罗非班不会影响血小板的变形，但能有效抑制全血中血小板的聚集[5]。
盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。Dobrzycki等的研究表明，在STEMI患者初级PCI中，替罗非班的疗效优于溶栓疗法。在经皮的冠状动脉重建术中，替罗非班对局部缺血的预防效果不及Abciximab，但由于替罗非班在价格上占绝对优势，使其在临床应用中占有同样重要的地位[6]。
替罗非班作为新一代抗血小板聚集药，能有效减少心血管事件，但有潜在的出血等不良反应。接受本品与肝素联合治疗的患者最常见的实验室不良事件与出血相关。发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降，也可见尿和大便隐血增加，这种不良反应在中断本品治疗后可以逆转。
1.3 埃替非巴肽（Intrifiban）
又名Epifibatide，依非巴特，是美国COR Therapeutics公司研制的αⅡbβ 3受体阻断剂，1998年7月FDA批准上市，本品为七环肽，可以选择性、可逆性地抑制血浆凝血因子Ⅰ与αⅡbβ 3结合，从而逆转因血栓形成而导致的缺血状态。
埃替非巴肽适用于治疗急性冠脉综合征包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死或经皮冠脉介入疗法包括血管成形术或动脉粥样斑切除术。临床研究发现，Intrifiban与氯吡格雷联用比单独使用氯吡格雷更能减少心肌坏死的发生率[7]，埃替非巴肽的作用效果与患者的性别、年龄、健康状况有关[8]。
埃替非巴肽在临床应用中一般采用三种剂量疗法，首先以180 μg/kg的大剂量注射Integrilin，随后立即以每分钟2.0 μg/kg的剂量灌注，10 min后再次以180 μg/kg的大剂量注射。3种剂量的疗法可显著降低心脏病、急性靶血管的血管再形成和死亡的发生率，并大大减少了副作用的发生。所有αⅡbβ 3受体拮抗剂都增加出血的危险性，最常见的出血部位是接近动脉处，本品常见的不良反应亦为出血，但大多轻微，主要局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压。
1.4 拉米非班（Lamifiban）
拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂。它可识别RGD结合的整合素位点αⅡbβ 3，通过抑制凝血因子Ⅰ和αⅡbβ 3相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等特点。大量临床研究证实，拉米非班在不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用，可缓解心绞痛症状，减少心肌梗死和其他心血管事件的发生率。用于冠脉内介入治疗前，可降低冠脉内介入治疗后亚急性血栓形成发生率和再狭窄发生率。与Abciximab相比，拉米非班对αⅡbβ 3受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应不严重；其次，拉米非班选择性高，且是非肽类小分子，本身无抗原性，不会引起变态反应。
与其他血小板聚集抑制剂一样，拉米非班的主要不良反应是出血，与肝素联用可导致出血发生率增高。
1.5 那他珠单抗（Natalizumab）
商品名Tysabri。2004年11月23日Biogen Idec公司和Elan公司宣布FDA已经批准那他珠单抗上市，主要用于治疗多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）或克罗恩病（Crohn disease）。整合素α4β1在MS发病机制中起关键作用，那他珠单抗可作用于脑部微血管内皮细胞表达的血管细胞黏附分子1（vascular-cell adhesion molecule 1，VCAM-1），使VCAM-1不能与整合素α4β1结合，从而防止自身免疫细胞进入中枢神经系统，减轻炎症反应。
那他珠单抗是目前唯一用于治疗MS的上市的单克隆抗体类药物，也是20年来治疗MS效果最好的药物。在后来的临床研究中发现，使用那他珠单抗2年后，患者有出现进行性多病灶脑白质病变（PML）的可能，这是一种致命的脑部感染，该药的销售及临床研究于2005年2月被中止。2006年2月FDA恢复了那他珠单抗的临床研究，但是导致PML的风险依然存在。目前为止发现3个已知因素导致使用那他珠单抗的患者发生PML，包括抗John Cunningham病毒（JCV）抗体阳性[9]，长期使用那他珠单抗，以及有其他免疫抑制剂的使用史。同时具有3个风险因素的患者发生PML的概率约为1.1%，因此治疗时需权衡治疗的疗效与风险。
2 处于临床研究阶段的整合素阻断剂药物（表2）
2.1 抗肿瘤类整合素阻断剂药物
整合素是细胞表面黏附分子家族的重要成员，在多种肿瘤细胞以及血管内皮细胞表面高表达，主要介导细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的黏附作用，参与肿瘤的血管生成、侵袭和转移等过程。以整合素为靶点进行的抗肿瘤药物的研发已成为当前肿瘤研究的热点。目前抗肿瘤类整合素阻断剂的作用靶点有RGD结合类整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α5β1，胶原蛋白结合类整合素α1β1、α2β1，以及α9β1等[10]。
2.1.1 西仑吉肽（Cilengitide） 别名EMD 121974、EMD 85189或NSC-707544，是由默克公司开发的由5个氨基酸组成的整合素阻断剂，它可与整合素αvβ3和αvβ5结合，从而发挥抑制血管生成和抗肿瘤转移的作用[11]。西仑吉肽治疗胶质母细胞瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究，证明其毒性小，并有良好的抗肿瘤活性。西仑吉肽成为抗肿瘤类整合素阻断剂中第一个进入Ⅲ期临床试验的药物。在Ⅲ期临床试验中西仑吉肽联合放化疗用于治疗恶化和复发性神经胶质瘤，选择的患者为甲基化的6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）阳性，研究结果显示，患者的生存期并没有明显延长，临床试验以失败告终。目前默克公司还在进行西仑吉肽治疗非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以及西仑吉肽治疗早期诊断的非甲基化MGMT的神经胶质瘤患者的Ⅱ期临床研究。
2.1.2 Volociximab Volociximab是由美国BiogenIdec公司研发的单克隆抗体，可特异性结合于α5β1整合素，抑制新生血管的生成和肿瘤转移。Volociximab与卡铂和紫杉醇联用的Ⅰ期临床试验结果显示，对晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）有明显的治疗作用，且此三药联用耐受性总体良好。Volociximab与吉西他滨联用治疗胰腺癌的Ⅱ期临床试验显示，受试者病情发生恶化的中值时间明显延长。在另一项转移性肾细胞癌Ⅱ期临床试验中，受试者病情恶化的中值时间延长为4个月，35%的受试者达5.8～22个月[12]。
2.1.3 ATN-161 别名Ac-PHSCN-NH2，是从纤维连接蛋白协同区域衍生而来的不含RGD序列的五肽，其作用靶点为整合素α5β1，现处于Ⅱ期临床阶段。Ⅰ期临床试验研究了ATN-161的毒性、药理学活性[13]，成年晚期实体瘤患者分为8个剂量组（0.1～16 mg/kg），结果显示该药物无剂量限制性毒性，且所有剂量水平下耐受性良好，且具有良好的抗肿瘤效果。
2.2 抗血栓类整合素阻断药物
β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，是血栓形成的关键“控制点”，因此对整合素β3及其相关信号转导通路进行有效控制，将有助于防治血栓性疾病[14]。αⅡbβ 3（GPⅡb/Ⅲa）是血小板表面最丰富的糖蛋白，它是一种RGD结合类整合素，通过与纤维蛋白原结合，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。目前有Alnidofibatide、Xemilofiban、Orbofiban、Sibrafiban、Fradafiban等GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂进入临床研究阶段，其中Alnidofibatide、Orbofiban等已进入Ⅲ期临床阶段[15]。
Alnidofibatide，别名RPR-109891或Klerval，是一个经修饰的四肽衍生物，除静脉注射给药外，还可口服给药。Ⅱ期临床研究了该药物对急性冠状动脉综合征的药效学和安全性[16]。研究发现，静脉注射Alnidofibatide能显著抑制血小板凝聚，其作用效果呈明显的剂量依赖关系。口服给药也具有抑制血小板聚集的作用，但是作用效果低于静脉注射。与安慰剂组相比，用药后出血概率增加，并且不规律的给药可使患者患血小板减少症的风险增加。2.3 抗多发性硬化病（MS）类整合素阻断剂药物
Firategrast，又名SB-683699或T-0047，其作用靶点为α4βx。葛兰素史克资助了Firategrast抗MS的Ⅱ期临床研究[17]。参加人数343人，其中49人接受低剂量的Firategrast（150 mg），95人接受中剂量的Firategrast（600 mg），100人接受高剂量的Firategrast（女性900 mg，男性1200 mg），99人接受安慰剂。与安慰剂组相比，高剂量组中有49%患者的钆增强病变减少；在中剂量组有22%患者的钆增强病变减少，效果不显著；而低剂量组中却有79%患者的钆增强病变增加。在所有剂量组中，Firategrast的耐受性均表现良好。该研究结果表明高剂量组有效，建议进一步进行Firategrast口服给药研究。除了高剂量组尿路感染增加，各治疗组不良反应均相似。
除此之外，Firategrast对类风湿性关节炎、肠炎、哮喘的Ⅱ期临床研究也在进行中。
2.4 抗HIV感染的整合素阻断剂药物
2008年，CytoDyn制药公司的HIV单克隆抗体药物Cytolin开始在该公司的GMP车间投入生产。Cytolin是抑制整合素LFA-1（αLβ2）的单克隆抗体。临床前研究和Ⅰ期临床研究表明，Cytolin可提高艾滋病患者个体的免疫功能，阻止艾滋病患者体内的HIV摧毁人类的免疫系统，并能够显著减少人体中病毒数量，目前正在进行Ⅱ期临床研究[3]。
2.5 用于诊断学的整合素阻断剂药物
与RDG结合的整合素αvβ3以及αvβ5在肿瘤血管生成过程中起到重要作用。18F标记的多肽Fluciclatide（包含RGD序列），与αvβ3和αvβ5具有高度的亲和性，而这两种整合素在肿瘤以及肿瘤新生血管中高表达。Battle等[18]研究了18F-Fluciclatid检测Sunitinib治疗人恶性神经胶质瘤移植瘤的效果和进程，利用动态小动物PET分子影像对18F-fluciclatide摄取能力进行检测，结果发现给药2周后，给药组与对照组相比，18F-fluciclatide摄取能力下降，肿瘤微血管密度降低，这个结果表明该诊断方式可能成为检测肿瘤治疗的有力工具。
3 本课题组自主研发的部分整合素阻断剂类药物研究进展（表3）
本课题组近十年来一直致力于整合素阻断剂类抗肿瘤多肽的开发和研究，目前已有4种多肽获得国家发明专利，包括含RGD的多肽HM-3、mPEG-SC20K-HM-3和EDSM-Y，以及含RGD-4C的多肽AP25，现均处于申报临床或临床前研究阶段。这些分子具有靶点明确、体内外活性显著、安全性好、不容易产生耐药性等优点。
3.1 HM-3
HM-3分子中含有整合素配体RGD序列，其作用靶点为整合素αvβ3、VEGF。临床前研究发现，HM-3在体外能显著抑制内皮细胞迁移、小管形成和大鼠动脉环形成；在体内能显著抑制人肝癌、胃癌、非小细胞肺癌等裸鼠移植肿瘤的生长[19]。目前HM-3的临床前研究内容已全部完成，并已申报临床研究。
3.2 mPEG-SC20K-HM-3
mPEG-SC20K-HM-3是经过单甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯20 kD（mPEG-SC20k）修饰的HM-3，与HM-3的作用机制相同，在体内能显著抑制人肝癌、胃癌、非小细胞肺癌等裸鼠移植肿瘤的生长[20]。mPEG-SC20K-HM-3与修饰前的HM-3相比，其主要优点在于药物在体内的半衰期延长了近10倍，血浆清除率降低，免疫原性降低，给药方式由静脉滴注改为皮下给药。体内研究发现，mPEG-SC20k-HM-3比HM-3的抑瘤效果显著，且给药期间小鼠生存状况良好，体重几乎无变化，说明其具有良好的安全性。
3.3 AP25
AP25分子结构中具有整合素αvβ3的高亲和力结合序列RGD-4C，其作用靶点为αvβ3、α5β1以及蛋白多糖。体外研究结果显示，AP25能显著抑制肿瘤细胞和血管内皮细胞的增殖、血管内皮细胞的迁移，以及鸡胚尿囊膜（CAM）的血管新生。此外，体内研究表明，AP25能有效抑制鼠黑色素瘤、人结肠癌、人乳腺癌等移植瘤的生长。
3.4 EDSM-Y
EDSM-Y多肽分子最大的特点是微克级就具有显著的抗肿瘤效果。在体外能显著抑制内皮细胞迁移、小管形成和大鼠动脉环形成；在体内能显著抑制鼠黑色素瘤和人胃癌等移植瘤的生长[21]。
4 问题与展望
2010年科学杂志网页新闻[22]报道多肽iRGD帮助抗癌药物进入肿瘤，提示针对细胞黏附分子整合素为靶点的抗肿瘤多肽药物非常有开发价值，目前有多个整合素阻断剂在进行临床研究。但由于这类药物研究历史较短，需要进行大量的基础研究，才有助于减少开发风险。比如西仑吉肽，是默克公司开发的整合素阻断剂，是一个由5个氨基酸组成的环肽，在Ⅲ期临床试验中用于治疗恶化和复发性神经胶质瘤，治疗选择的是具有甲基化的6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的患者人群。早期诊断出神经胶质瘤的患者，如果具有甲基化的MGMT，一般选择化学药物治疗。但实验发现，具有甲基化的MGMT的人群，对西仑吉肽的治疗并不敏感。分析原因，因为恶化和复发性神经胶质瘤是非常难治疗的恶性肿瘤，而默克公司选择这个疾病进行Ⅲ期临床的风险也非常大。目前默克公司还在进行西仑吉肽对其他肿瘤人群的Ⅱ期临床研究：单独使用西仑吉肽治疗早期诊断的神经胶质瘤患者，这些患者是具有非甲基化MGMT的群体；同时在进行西仑吉肽治疗非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。默克公司Ⅲ期临床治疗恶化和复发性神经胶质瘤失败，这个结果虽令人失望，但是并不能说明整合素阻断剂类药物没有前途，相反，对于国内开发者来说，具有一定的正面意义，因为我国部分有创新意识的科学家也在多年前开始了此类药物的研究与开发。在不同适应证的开发上，比如非小细胞肺癌治疗上，中国对整合素阻断剂开发已接近于国际大公司的研发速度。默克公司在治疗神经胶质瘤上失败的结果，对于国内外此类药物的开发者来说具有重要的启示：（1）临床研究需要周密的研究开发计划以及大量的前期分子生物学研究基础。西仑吉肽的一个重要靶点是整合素αvβ3，而根据对神经胶质瘤U87细胞的检测，此细胞表达的β3非常低；另外，此类药物活性呈U型曲线，并不是剂量越高，效果越好[19]。西仑吉肽临床试验选择剂量高达600 mg/m2，我们推测过高剂量的此类药物也可能结合到整合素如α2β1，或者其他没有确定功能的整合素受体上，抑制它们的表达。而α2β1等被抑制则提高肿瘤细胞的浸染能力，促进肿瘤发生发展。（2）RGD作为一个配体，可以有效结合于某些整合素亚型，如果再连接其他功能的分子，则开发的成功率会很高。因为肿瘤发生发展是非常复杂的，不同功能域结合的分子能够达到高效抗肿瘤效果。（3）在对患者进行临床评价时，选择合适的人群决定临床试验的成败，如果对候选人群进行整合素受体（如αvβ3）的检测，而不是以检测MGMT为标准，则更有意义，并且临床成功的可能性更高。因为MGMT的甲基化及非甲基化分类适用于一般化学治疗药物，并不一定适合于整合素阻断剂类药物。
充分考虑上述因素，则能大大降低临床研究的风险，希望我国研究人员在今后研究开发整合素阻断剂中能参照上述建议，尽快顺利地推动此类药物的研发速度。
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（收稿日期：2013-04-25 本文编辑：郭静娟）
三 : 天然黄酮类化合物清除自由基机理及其应用进展
摘要: 黄酮类化合物在植物资源中具有广泛的分布，其清除自由基作用使其可用作天然抗氧剂.介绍了机体内自由基形成以及抗氧剂清除自由基的机理，讨论了黄酮化合物的化学结构特征和其清除自由基的构效关系.在应用方面，天然黄酮化合物具有广谱的清除自由基药理作用，还可用在食品的抗氧化领域和化妆品的清除自由基、紫外吸收等方面.
?
关键词: 黄酮;自由基;抗氧剂?
中图分类号:R 282?7；TQ 65
文献标志码:A文章编号:1672-8513(2012)02-0079-05
??
Flavonoids? Mechanism of Scavenging Free Radicals and ?its Application as Natural Antioxidants
MENG Qing?hua,YU Xiao?xia, ZHANG Hai?feng, ZHANG Shao?liang
? (1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China; ?2. College of Chinese Pharmacy Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,? Shanghai 201203, China; 3. Tsinglung Hi-Tech Co., LTD, Yichun 336000, China)
Abstract: Flavonoids, a kind of natural antioxidants, have become popular for their wide application. The mechanism of scavenging free radicals and the structure-activity relationship were discussed. The medical effects and the application as pharmaceuticals, food addictives and cosmetics were summarized.
?Key words: flavonoids; free radical; antioxidant
自由基是一类外层轨道含有未配对电子的原子、原子团或分子，具有顺磁性和高度反应活性, 很容易进行氧化还原反应.现代医学研究表明,许多疾病病灶的起源与发展均与自由基有关, 如皮肤衰老、血管硬化、线粒体异常、脑组织损伤、癌变等??［1］?.生物体内的自由基分为两大类，一类是与氧代谢有关的内源性自由基，如超氧阴离子（•O??2-?）、羟基自由基（•OH）,烷氧基自由基（ROO•）等；另一类为外源性自由基,主要从污染的大气及烟雾中吸入,如:•O?3?-、•NO?2等??［2］?. 生物体内过剩的自由基会攻击脂肪、蛋白质、核酸、不饱和脂肪酸等生物大分子,引起这些分子交联或断裂,生成有害物质,影响生物膜功能或破坏蛋白质构象, 细胞功能发生障碍，导致细胞损伤变性或死亡??［3-4］?.自由基还可激活酪氨酸氧化酶产生黑色素, 使黑色素累积沉淀于皮肤组织,出现老年斑,引起机体逐渐衰老或病变,产生老年病的生理病理变化.?
黄酮类化合物是植物在长期自然选择过程中产生的次级代谢产物，广泛存在于自然界中. 自1814年发现第1个黄酮类化合物――白杨素（Chrysin）以来，至2000年已发现的黄酮类化合物有8?000多个,主要存在于芸香科、唇形科、豆科、伞形科、银杏科与菊科等植物中.据估计，约有20 %的中草药含有黄酮类物质??［4］?.黄酮类化合物因具有广谱的药理作用引人瞩目, 早在30年代有研究者就发现其具有V?C样的活性，曾一度被列为Vp??［5］?，它在抗氧化、抗衰老、抗癌防癌、预防心血管疾病、调节免疫、抗菌杀菌等方面均有显著效果.黄酮类化合物的抗氧化活性, 主要表现在减少自由基的产生和清除自由基两个方面.20世纪80年代以来，对黄酮类化合物清除自由基能力、抗衰老及对老年病的防治功效等研究逐渐成为热点.本文介绍了天然产物中的黄酮类化合物清除自由基机理及其应用情况，以期对深入研究天然抗氧剂的结构及性能关系提供帮助.?
1 抗氧化剂来源 ?
在人体及其它生物体内存在的具有抑制或清除自由基功效的天然抗氧剂有2类：一类是酶类抗氧剂，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷光甘肽酶(GSH-Px)等,它们属于内源性抗氧化物质，其存在可以使体内自由基的浓度维持相对平衡.但是，当机体病变而使内源性抗氧化系统出现障碍、或者机体处于较恶劣的外界生理环境下（高能放射线辐射、紫外线辐射、吸烟、重金属、空气污染等）时，这种平衡会被打破，有害自由基会在一些特定部位大量产生和蓄积，产生氧化损伤,代谢失衡，细胞损伤，引起疾病和衰老??［5］?.另一类是非酶类抗氧剂，如黄酮类化合物、维生素C、维生素E、维生素A、β-胡罗卜素、泛醌、尿酸以及胆红素等，它们同样可以是生物体内代谢过程产生的内源性抗氧剂，也具有抑制或清除体内自由基的能力，此类抗氧剂的另外来源是天然产物，如某些香辛料、茶叶、油料种子、果蔬、中草药等植物提取物、酶及蛋白质水解物等，其中，维生素类和茶多酚类是目前天然抗氧化剂领域研究和市场化较为成熟的2大类，清除自由基效果十分明显.?
根据天然抗氧剂的化学结构所进行的仿生学分子设计研究在近一个世纪以来逐渐成为自由基化学和抗氧剂应用领域研究的热点.目前人工设计的合成的抗氧化剂大多模仿天然酚类抗氧化剂的结构，如：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、特丁基对苯二酚（TBHQ）、二叔丁基羟基甲苯（BHT）、没食子酸丙酯（PG）等.酚羟基是这些分子结构的共性基团,它们可有效捕捉并将氢供给自由基，自身转变为酚氧自由基.由于酚与连接苯环的p-π共轭作用对酚氧自由基具有特殊的稳定性，降低了自动氧化链反应的传递，从而对进一步氧化实现抑制??［6］?.另一类合成的抗氧化剂是以邻位酮羟基为基本骨架的吡啶酮类化合物，它们具有捕捉自由基和螯合金属离子的双重作用??［7］?.然而，由于有些合成抗氧化剂还没有经历过长期严格的毒理实验验证，大部分人群从心理上依然青睐于天然来源的抗氧剂.因此，从植物中寻找高效低毒的天然抗氧剂依然是今后很长一段时期内这个领域的研究热点之一??［8-12］?.?
2 天然黄酮清除自由基机理及其构效关系 ?
黄酮类化合物是芳香环A与吡喃酮环C稠合，再与另一个芳香环B连接，具有C6－C3－C6的基本骨架特征的系列化合物.根据C环与B环连接部位的不同可将它们分为黄酮(Flavonoids)、异黄酮(Isoflavonoids)和新黄酮(Neoflavonoids)3大结构类别（图1），在植物中，多以甙类形式存在，即连接有糖单元，2个芳香环（A和B）上常连接有羟基，具有多酚特征.黄酮类化合物的抗氧化、清除自由基能力与芳环上的酚羟基密切相关??［13］ 黄酮类化合物有着与合成抗氧剂(如BHA,BHT等)基本一致的清除自由基机理，即酚羟基通过供氢与自由基反应生成酚氧自由基，该酚氧自由基又受到芳环大共轭体系的共振稳定（图2），形成半醌式自由基,从而终止自由基链式反应??［14］?,通过这种作用可以抑制起始阶段的脂类过氧化作用??［15］?.
四 : 藁本属萜类及其生物活性研究进展
时珍国医国药2006年第17卷第1期
LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2006VOL.17NO.1
10倍量水,煎煮2次,2h/次;提取液按照3.2项下盐酸小檗碱含倍量水,煎煮2次,2h/次。3批验证实验结果表明,该工艺稳定
量测定法进行测定,分别得盐酸小檗碱相当于药材含量为可行。5.464%,5.378%,5.527%,RSD=1.37%。参考文献:4 结果分析及讨论[1] 贺海平,梁宁生.002黄芩药理研究的新进展[J].国外医学?中医
中药分册,2000,22(1):14.4.1 表5方差分析表明,因素A,B,C,D对实验结果的影响都
瞿佐发.黄芩的药理作用及临床应用[J].时珍国医国药,2002,13非常显著。根据正交实验结果,选取显著因素的最好水平,得到[2]
(5):316.醇提最佳工艺条件为,A2B3C2D3,即以10倍量70%的乙醇提取3
[3] 耿东升,刘 发.小檗碱药理作用研究进展[J].人民军医药学专次,1h/次。3批验证试验结果表明,该工艺稳定可行。
刊,1997,13(1):24.
4.2 表8方差分析表明,因素A、B、C均不具有显著性,但由直
[4] 国家药典委员会.中国药典,Ⅰ部[S].北京:化学工业出版社,
观分析可知,煎煮时间和加水量对实验结果有较大影响,煎煮次
2000:248,附录ⅥD,ⅥB.
数对实验结果影响较小,故以煎煮时间和加水量做两因素两水平[5]
郑虎占,董泽宏,佘 靖.中药现代研究与应用[M].北京:学苑出
正交实验对水提工艺继续进行考察,考察指标为小檗碱百分含版社,1998:3943.量。由表10结果直观分析表明,因素A对实验结果的影响较因素B大,结合两次的正交实验的结果,确定最佳水提工艺为:10
(文献综述(
(淮阴师范学院,江苏淮安 223000)
萜类成分、生物活性等方面的研究进行了综述;并根据萜类成分的结构按其所属的基本摘要:对伞形科藁本属的分布、
骨架进行了分类整理,为藁本属药用植物的系统分类提供有价值的化学依据,并为全面评价该属植物的药用价值提供
参考。
萜类成分; 生物活性关键词:藁本属;
中图分类号:R284.1 文献标识码:A 文章编号:100820805(2006)0120016203
ResearchAdvancementonTerpenoidsinLigusticumandTheirBiologicalActivity
ZHAOLi2qin
(DepartmentofBiology,HuaiyinNormalCollege,Huaian,Jiangsu,223000,China)
Abstract:Thearticlehassummarizedthedistribution,terpenoidsandbiologicalactivityofLigusticum;Andhasclassifiedputting
accordingtothestructureoftheterpenoidscomposition.ItprovidedvaluablechemicalinformationforLigusticumandofferedrefer2enceforestimatingmedicaleffectofthegenusinanall2roundway.
Keywords:Ligusticum; Terpenoids; Biologicalactivity
伞形科藁本属(LigusticumL.)植物约60种,分布于北半球,本文根据藁本属萜类成分的植物来源、结构特征和生物活性主产亚洲和欧洲,北美洲很少。中国产40种,5变种,占世界藁作一概述。为藁本属药用植物的系统分类提供有价值的化学依本属种类65%,主产西南地区,其次为西北和东北地区,华中地据,并为全面评价该属植物的药用价值提供参考。区有分布。国产藁本属植物中,中国特有32种和4个栽培变种,1 藁本属植物样品来源产地占中国藁本属种类的80%。据报道,此属有15种的根和根状茎藁本属植物中已见萜类成分报道的植物种类及产地见表1,
[1,2]
入药。共有7种,3变种,16个样品,分析样品主要为根茎。
表1 藁本属植物种类材料来源及产地
编号
1
23456789种 名
短片藁本(L.brachylobum)
川芎(L.chunxiong) 云芎(L.chunxiongHort.CVYunxiong) 抚芎(L.chunxiongHort.CVFuxiong) 西芎(L.chunxiongHort.CVXixiong)
( 膜苞藁本L.oliverianum)
尖叶藁本(L.acuminatum) 藁本(L.sinenseOliv.) 辽藁本(L.jeholense)()部 位
风干全草 新鲜和风干根茎 风干根茎 风干根茎 风干根茎 新鲜根茎 新鲜根茎 新鲜根茎 风干根茎产 地
云南鹤庆 四川灌县 云南丽江 江西九州
[a]甘肃庄浪,[b]甘肃化亭 四川松潘 云南泸水
[a]四川平武,[b]河北 河北文 献 7
8～12 9 9 9 14 14
14～16 152 藁本属萜类成分的结构特征
收稿日期:2005205208; 修订日期:2005211206在藁本属植物中存在的萜类成分有单萜、倍半萜和三萜,其
[3～6]
基金项目:江苏省教育厅自然科学项目(No.03KJD180054)基本骨架见图1～3。作者简介:赵利琴(19672),女(汉族),湖北黄石人,现任淮阴师范学院生物2.1 单萜(monoterpenoids)藁本属中存在的单萜有无环单萜、系讲师,硕士学位,主要从事植物学和生态学教学及科研工作.
?16?
LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2006VOL.17NO.1时珍国医国药2006年第17卷第1期单环单萜和双环萜及其含氧
衍生物。
2.1.1 无环单萜藁本属无
环单萜的基本骨架是2,62二
甲基辛烷,见图1,存在于所
测的所有种类中。其萜烯
有:月桂烯(myrcene)、罗勒
烯(ocimene)。含氧衍生物
有月桂烯醇(myrcenol)、芳
樟醇(linalool)、乙酸芳樟酯
(linalylacetate)、香茅醇
(citronellol)、乙酸香茅酯
(citronellylacetate)、香叶醇
(gernaiol)、香叶醛(gerani2
al)、橙花醇(nerol)、乙酸橙
花醇酯(nerylacetate)和薰
衣草醇(lavandulol)。其中
短片藁本中月桂烯的含量为
4.76%,藁本中的月桂烯、反
式罗勒烯和薰衣草醇的含量
分别为2.03%、10.3.95%。
2.1.2 单环单萜类植物成分的种类很多,其
基本碳架在10种以上,藁本
属有其中2种类型的基本骨
架,即薄荷烷(menthane)(见
图1)存在于所测的所有种
类中。其萜烯有:柠檬烯
(limonene)、水芹烯(phel2
landrene)、松油烯(ter2
pinene)、异松油烯(terpi2
nolene)和对伞花烃(p2
ymene);含氧衍生物有松油
醇(terpineol)、松油烯242醇
(terpinen242ol)、乙酸松油醇
酯(terpinylacetate)、香芹醇
(carveol)香芹酚(carva2
crol)、香芹酮(carvone)、胡
椒酮(piperitone)、对聚伞花2
α2α2醇(p2cymen2ol)、百里香
酚(thymol)、枯茗醇(cumi2
nalcohol)、枯茗醛(cuminic
aldehycle)和加州月桂酮
(cumbellulone)。其中β2水
芹烯在藁本、膜苞藁本和辽
藁本中的含量分别达
10.69%、19.33%和33.32%。
短片藁本和藁本中柠檬烯的
含量分别为8.01%和
14.44%,辽藁本中乙酸松油2
42酯的含量为18.32%。
2.1.3 双环单萜双环单萜
类化合物在植物界分布很
广,组成它们的基本碳架在
15种以上,藁本属具有其中
的5种基本骨架,分别是侧
柏烷(thujane)、蒈烷(car2
and)、蒎烷(pinane)、葑烷(茴香烷)(fenchane)和茨烷(樟烷)(camphene)见图1。侧柏烷结构的化合物存在于除了辽藁本以外的所有种类中。具侧柏烷结构的有侧柏烯(thu2jene)和香桧烯(sabinene),其含氧衍生物有侧柏酮(thujone);短片藁本、川芎、膜苞藁本和尖叶藁本中香桧烯的含量分别为6.66%,6.08%,3.65%和5.64%。膜苞藁本中α2侧柏烯的含量为3.66%。具33蒈烷结构的有△2蒈烯(△carene),存在于短片藁本、川芎、膜苞藁本、尖叶藁本和藁本中,其中膜苞藁本的含量最高。蒎烷结构的化合物存在于所测的所有种类中。具蒎烷结构有的蒎烯(pinene);其含氧衍生物有松香芹醇(pinocarveol)、马鞭草烯酮(verbenone)、桃金娘(烯)醇(myrtenol)和蒎莰酮(pinocamphone);其中短片藁本和尖叶藁本的α2蒎烯的含量很高,分别为45.46%和28.13%;短片藁本中β2蒎烯的含量为18.01%。具葑烷结构的是葑烯的衍生物葑酮(小茴香醇)(fenchone)只少量存在于西芎中,莰烷结构存在于除了辽藁本和蕨叶藁本以外的所有种类中,具莰烷结构的有莰烯(樟烯)(camphene),其含氧衍生物有樟脑(camphor)、龙脑(borneol,camphol)、龙脑烯醛(campholenealde2hyde)、乙酸龙脑酯(bornylacetate)、异龙脑(iso2borneol)和异龙脑乙酸酯(iso2acetate)。2.2 倍半萜(sesquiterpenoids)倍半萜的基本骨架类型复杂多样、单环倍半萜、双环倍半萜和三环倍萜及其含氧衍生物。2.2.1 无环倍半萜见图2,其萜烯有金合欢烯(farnesene),olidol),欢烷的化合物。2.2.2 3种,分别是没药烷(bisabolane)、蛇麻烷((,(curcumene)以及在藁本中(ligustilone)和藁本酚(ligustiphenol),在短片藁本、辽藁本和蕨叶藁本。具有蛇麻烷结构的有蛇麻烯(humulene),辽藁本和蕨叶藁本中尚未;具有榄香烷结构的有榄香烯(elemene),存在于所有检测的种类中。2.2.3 双环倍半萜藁本属植物中双环倍半萜的基本骨架有6种,分别是杜松烷(cadinane)、桉叶烷(eudesmane)、菖蒲烷(acroane)、愈创木烷(guaiane)、雪松烷(himachanlane)、丁香烷(石竹烷)(caryo2phyllane)和佛手柑烷(berganmotane),见图2。具有杜松烷结构的有杜松烯(cadinene)和依兰油烯(muurolene);其含氧衍生物有榧烯醇(torrey2ol),辽藁本和蕨叶藁本中尚未发现杜松烷的化合物,具有桉叶烷结构的芹子烯(selinene);其含氧衍生物有桉叶醇(eudesmol),短片藁本、辽藁本和蕨叶藁本中尚未检测到蛇麻烷的化合物。具有菖蒲烷结构的有去氢白菖烯(calamenene)和菖蒲二烯(acordiene),只在川芎及其变种中检测到:具有愈创烷结构的有愈创木烯(guaiazulene),其含氧衍生物有喇叭茶醇(ledol)和匙叶桉叶油醇(spathulenol),存在于川芎、藁本和辽藁本中,具有雪松烷结构的雪松烯(himachanlene),只存在于藁本中;具有丁香烷结构的有β2丁香烯(β2caryophyllene)存在于大多数种类中,除了辽藁本和蕨叶藁本外,具有佛手柑烷结构的有β2佛手柑油烯(β2bergamotene),只在抚芎中检测到。2.2.4 三环倍半萜藁本属植物中三环倍半萜的基本骨架有6种,分别是橄榄烷(maliane)、毕澄茄烷(cubebane)、胡椒烷(copane)、香木兰烷(aromadendrane)、柏木烷(cedrane)和广藿香烷(patchou2lane)见图2。具有胡椒烷结构的有胡椒烯(古巴烯)(copaene),存在于大多数种类中,但含量甚微;具有毕澄茄烷的有毕澄茄油烯(cubebene),只存在于川芎中;具有香木兰烷结构的有香树烯(aromaden2drene),存在于短片藁本、膜苞藁本、尖叶藁本和藁本中;具有柏木烷结构的有柏木烯(cedrene),其含氧衍生物有雪松烯醇(cedreneol),只见存在于川芎和藁本中,具有广藿香烷结构的有γ2广藿香烯(patchoulene),存在于川芎、尖叶藁本和藁本中。2.3 三萜(triterpenoids)三贴在藁本属中鲜见报道,肖永庆等2002年进行川芎化学成分研究分离到一新化合物命名为川芎三萜(xiongterpene),其结构确定为熊果酸232对2香豆素酸酯(32p2coumaroyloxy2urs2122en228oicacid),其基本骨架及结构见图3,该三萜属于五环三萜类
。图1
藁本属单萜的基本骨架类型
?17?
时珍国医国药2006年第17卷第1期
LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2006VOL.17NO.1
图2
藁本属倍半萜的基本骨架类型
图3 藁本属三萜的基本骨架类型
3 生物活性
3.1 对平滑肌的抑制作用陈光娟等1987年报道藁本中性油有抑制离体兔小肠收缩振幅、抑制离体兔子宫张力的作用;还可以对抗组织胺、乙酰胆碱、烟碱、毒扁豆碱、酚托拉明和氯化钡引起的肠活动兴奋,对催产素引起的子宫肌张力增高;还可抑制小鼠小肠推进运动,抑制蓖麻油引起的小鼠腹泻,说明藁本中性油具有抑制肠及子宫平滑肌的作用[19]。3.2 对心、脑缺氧的保护作用汤臣廉等1992年提取藁本中性油发现其有镇静、镇痛、解热及抗炎作用,并用实验表明藁本中性油在常压和给予Iso增加心肌负荷常压情况下均能明显减慢小鼠耗氧速度,降低耗氧量和延长小鼠的生存时间,减小由NaNO2和KCN引起小鼠组织细胞民缺氧和程度,增加组织细胞在缺氧情况下的生存,且对脑缺血性缺氧情况下亦能延长小鼠的存活时间。表明藁本中性油对心、脑缺氧均有明显的保护作用。还能使因心肌缺血而产生的心电图中S点降低得以改善[20]。3.3 抗炎活性于德泉等1997年从中药藁本根茎中分离到的新的倍半萜类化合物藁本酚,一种没药烷衍生物,具有较强的免疫抑制和抗炎活性[21]。4 结语
藁本属中的许多种类都是传统的中药,其中川芎和藁本为我国传统的中药药材,如川芎在临床上广泛用于治疗头痛、胸肋疼痛、经闭腹痛、跌打损伤、冠心病等。藁本为常用的祛风散寒止痛药,中医用于治疗风寒感冒,巅顶疼痛,风湿肢节痹痛,寒湿腹痛及疥癣等症[22]。但药用藁本的植物来源比较复杂,已生理活性研究的只限于川芎嗪和藁本内酯,而对该属萜类物质的活性研究很少,关于本属植物的组织培养与细胞生物学研究也鲜见报道。综上所述,进一步研究植物化学成分与生物活性的对应关系对于设计安全、高效的新型药物将有更大帮助;同时为在亲缘关系较近的植物中寻找新的药源提供化学依据。
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