丙硫氧嘧啶片副作用-西瓜藤不同提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠的降血糖作用_龚小妹 70

发布时间：2018-01-25 所属栏目：丙硫氧嘧啶片副作用

一 : 西瓜藤不同提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠的降血糖作用_龚小妹 70

西瓜藤不同提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠的降血糖作用

1，211222*

龚小妹，王硕，周小雷，周丹丹，戴航，邓家刚

（1.广西药用植物研究所，西南濒危药材资源开发国家工程实验室，

南宁530023；2.广西中医药大学，南宁530001）

摘要：目的观察西瓜藤不同部位提取物对糖尿病小鼠的降血糖作用。方法采用小鼠腹腔注射四氧嘧啶法建立糖尿病小

鼠模型，采用西瓜藤不同提取物喂养干预治疗，观察其对小鼠空腹血糖、葡萄糖耐量;血清中胰岛素水平、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、一氧化氮(NO)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)含量和肝组织匀浆中一氧化氮和一氧化氮合酶水平的影响;并观察小鼠胰腺组织病理学改变。结果

西瓜藤乙酸乙酯高剂量组和石油醚高剂量组总胆固醇显著性降低，三酰甘油也有所降低，

西瓜藤乙酸乙酯部

血糖水平及糖耐量均有所改善，胰岛素含量显著升高，一氧化氮和一氧化氮合酶含量显著降低。结论氮和一氧化氮合酶含量有关。关键词：西瓜藤;糖尿病;降血糖作用doi:10.11669/cpj.2014.14.008

中图分类号：Ｒ965

文献标志码：A

文章编号：1001－2494（2014）14－1216－06

石油醚部位提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠具有一定的降血糖作用，其作用机制可能与促进胰岛素的释放及降低一氧化位、

HypoglycemicEffectsofDifferentFractionsfromCitrulluslanatusVineonDiabeticModelInducedbyAl-loxaninMice

2GONGXiao-mei1，，WANGShuo1，ZHOUXiao-lei1，ZHOUDan-dan2，DAIHang2，DENGJia-gang2*（1.Instituteof

GuangxiMedicinalPlant，NationalEngineeringLaboratoryofSouthwestEndangeredMedicinalＲesourcesDevelopment，Nanning530023，China；2.GuangxiTraditionalChineseMedicalUniversity，Nanning530001，China）ABSTＲACT：OBJECTIVE

ToinvestigatethehypoglycemiceffectsofdifferentfractionsfromCitrulluslanatusvineondiabeticmod-Mousewereusedtoestablishdiabeticmodelsbyperitonealinjectionadministrationofal-

elinducedbyalloxaninmice.METHODS

loxan.ThedifferentfractionsfromCitrulluslanatusvinewasappliedasrawmaterialsforpotentialmarinedrug.Thelevelsoffastingbloodglucose（FBG），fastingbloodinsulin（FBI）andglucosetoleranceweredetectedbyautomaticbloodglucosedevice.Thecon-centrationsoftotalcholesterol（TC），totalglycerin（TG），nitricoxide（NO）andnitricoxidesynthase（iNOS）inbloodwererespec-tivelymeasured.Theconcentrationsofnitricoxide（NO）andnitricoxidesynthase（iNOS）inliverhomogenateweredetermined.Pa-thologyofpancreaswasobserved.ＲESULTSalsoimproved.CONCLUSIONelsofNOandiNOS.

KEYWOＲDS：Citrulluslanatusvine；diabetic；hypoglycemiceffect

Theethylacetatehighdosegroupandpetroleumetherhighdosegroupallsignificantly

decreasedthelevelsofTC，TG，NOandiNOS.Meanwhile，bloodglucoselevelandglucosetolerancewereimproved.Insulinlevelwas

EthylacetategroupandpetroleumethergroupofCitrulluslanatusvineshowssignificanthypoglyce-miceffectondiabeticmodelinducedbyalloxaninmice.Thepossiblemechanismistopromotetheinsulinreleaseanddecreasethelev-

西瓜藤为葫芦科（Cucurbitaceae）植物西瓜（Cit-rulluslanatus）的藤茎。西瓜的瓤、皮、籽皆可入药，已有两千年药用历史，为我国历代本草收载的品种，而

［1］

目前对西瓜藤的研究比较少，其作为一种农作物废资源非常丰富，开展其药用价值研究，对开发新弃物，

的药用资源，实现中药资源的可持续发展具有重要的意义

。中医理论认为任何一个（类）事物的内部都

如麻黄具包含着2种对立的特定的运动趋向或状态，

［2］

麻黄根却具有相反的止汗作用。西瓜有发汗的作用，

［3］

含糖量非常丰富，食用西瓜可明显升高血糖，而西目前尚未瓜藤是否具有西瓜相反方向的降血糖作用，

本实验对西瓜藤不同部位提取物进见报道。鉴于此，

行了体内降血糖作用的初步探讨。11.1

材料与仪器动物

046-04）；广西科技厅科技攻关项目（桂科攻10124008-12）基金项目：广西壮族自治区科技厅科技基础条件平台建设项目（10-作者简介：龚小妹，女，硕士·1216·

研究方向：中药理论及药效筛选、新药开发研究

E-mail：dengjg@tom.com

中国药学杂志2014年7月第49卷第14期

通讯作者：邓家刚，男，教授，博士生导师研究方向：

中药理论及药效筛选、新药开发研究

ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14

18～22g清洁级健康昆明种小鼠，雌雄各半，

（广西医科大学实验动物中心，许可证号：SCXK桂2009-0058）。动物分笼饲养，每笼10只，高脂饲料喂养，自由饮水，动物饲养环境温度为23～26℃。1.2

药品与试剂

西瓜藤采自广西崇左，并经广西药用植物园马小军教授鉴定为葫芦科（Cucurbitaceae）植物西瓜（Citrulluslanatus）的藤茎。

西瓜藤不同溶剂提取物自制；格列苯脲片（广州市医药有限公司，批号：120902）；四氧嘧啶（ALX）（Sigma公司，批号：122K2514），临用前用生理盐水配置；水合氯醛（上海白鹤化工厂，批号：20110216）；三酰甘油（TG）测试盒、总胆固醇（TC）测试盒（温州津玛生物科技有限公司）；胰岛素放射免疫分析试剂盒、考马斯亮蓝试剂盒、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（iNOS）试剂盒（南京建成生物工程研究所）。

枸橼酸缓冲液的配制：将枸橼酸（FW：210.14）2.1g加入双蒸水100mL中配成A液。将枸橼酸钠（FW：294.10）2.94g加入双蒸水100mL中配

B液按一定比例混合（1∶成B液。用时将A、

1.32），pH计测定pH值，调节pH4.2，即是所需配

置的枸橼酸缓冲液。1.3

仪器

Dounce组织匀浆器（美国Wheaton公司）；AE1001/10000电子分析天平（日本岛津公司）；Ag-

剂，蒸干，得到石油醚浸膏（120g）、乙酸乙酯浸膏（132g）、正丁醇浸膏（400g）（每克浸膏相当于1667、1515、500g生药）。2.2

实验模型的建立

取体质量22～24g昆明种小鼠一批，雌雄各称重，编号，分笼饲养。采用高脂饲料喂养1周半，

－1后，禁食不禁水16h，腹腔内注射200mg·kg四氧嘧啶溶液（ALX）枸橼酸缓冲液（间隔48h，分2次

完成）。5d后，取尾部全血，用血糖测定仪（德国罗氏）测定禁食不禁水空腹血糖浓度。空腹血糖浓度大于11mmol·L小鼠被认为造模成功，入选下一步实验。正常小鼠10只和糖尿病小鼠100只，分为11组，每组10只，连续灌胃15d。具体分组和灌胃剂量如下：第1组空白对照组（生理盐水）；第2组为糖尿病模型组（生理盐水）；第3组为阳性药物组（格列苯脲0.015g·kg－1）；第4～5组为乙酸乙酯提取物高、低剂量组（相当于生药材20，10g·kg－1，最低剂量相当于预实验最低有效剂量，以下10同）；第6～7组为石油醚提取物高、低剂量组（20，g·kg－1）；第8～9组为正丁醇提取物高、低剂量组（20，10g·kg－1）；第10～11组为水提取物高、低剂量

－1

10g·kg－1），组（20，灌胃体积均为2.0g·kg。2.3样品的采集及测定

－1

分别于给药前、给药后、给药第7天，第15天前12h禁食不禁水于尾静脉取血，用血糖仪测小鼠的血糖值。小鼠体质量分别于造模前、造模后，给药7，15d各测定1次。末次给药后小鼠禁食12h，尾静脉取微血测定血糖值，作为0h的血糖值，灌胃给

测定给葡萄糖予葡萄糖每千克体质量为2.0g，

0.5，1，2h后的血糖值，观察各组小鼠给葡萄糖后的血糖变化，比较各组之间是否存在差异，并用梯形面

积法计算糖耐量曲线下面积（AUC）。

3000r·血糖指标检测结束后摘除眼球取血，

min－1，15min离心分离血清。用化学比色法测定小TC、NO和iNOS含量；用放免法测血清鼠血清TG、

胰岛素：在试管中加入标准品、待测上清液、一抗、胰37℃水浴2h，岛素，加入二抗，室温放置30min，离

－1

心20min（3500r·min），弃上清液，沉淀用γ-免疫计数器测量。迅速摘取肝脏，制成10%匀浆测定其NO和iNOS水平。取出胰腺组织，在解剖镜下解剖胰腺组织，用10%福尔马林溶液固定，常规石

P试剂盒说蜡包埋，制成4μm石蜡切片，染色，按S-DBA染色，明进行操作，苏木素复染，脱水，透明，封

片，显微镜观察。

ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14

·1217·

［4］

ilent8453紫外-可见分光光度计（安捷伦公司）；台式

tek低温高速离心机（美国贝克曼库尔特公司）；Bio-ELX800型酶标仪（美国宝特公司）；血糖测定仪（德

国罗氏公司）。22.1

实验方法

待试样品的制备

取西瓜藤5kg晒干粉碎，依据正交实验结果确

8倍量水分别煮沸提取2、1.5h，定分别用10、合并提取液，浓缩干燥，即得水提取浸膏（1.2kg）（每克浸膏相当于4.2g生药）。取西瓜藤干品20kg，用5

1h提取2次，倍量体积分数80%乙醇分别超声2、

过滤，合并滤液，减压浓缩至无醇味，冷冻干燥得

2400g醇提取浸膏（每克浸膏相当于8.3g生药）。将此浸膏分散于500mL去离子水中，静置过夜。离

－1

心（3000r·min）分出不溶于水的黏稠固体悬浮物和水溶液。取水溶液依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇3倍量萃取样品，萃取液分别减压浓缩，回收溶

中国药学杂志2014年7月第49卷第14期

2.4统计分析

±s表示，实验结果均以x珋应用SPSS13.0软件包处

理数据，组间显著性检验用t检验及相关分析。33.1

结

果

降低（P＜0.05），结果见表2。

3.3对糖尿病小鼠糖耐量的影响

空白组小鼠在口服葡萄糖后的30min血糖值

2h血糖值已基本恢复到给药前水平；而达到最大，

高血糖模型组小鼠在30min血糖值达最大，此后虽

然有所下降但一直保持在较高的水平；乙酸乙酯高剂量组、石油醚高剂量组小鼠在30min血糖值也达

2h血糖值有明显的下降，最大值，小鼠的糖耐量有了较大的改善，且乙酸乙酯高剂量组比石油醚高剂

量组作用更强，结果见表3。3.4

对四氧嘧啶糖尿病小鼠血清生化指标的影响

ALX诱导的糖尿病模型成功后，模型组小鼠血

对糖尿病小鼠体质量的影响

造模成功后，各组小鼠的体质量显著下降，与空

白组相比有显著性的差异（P＜0.05）。给药7d后，各组小鼠体质量变化不明显。给药15d后，乙酸乙酯高剂量组、石油醚高剂量组小鼠体质量均明显增加（P＜0.05），结果见表1。3.2

对糖尿病小鼠空腹血糖的影响

与模型组相比，给药15d后阳性组及乙酸乙酯

石油醚高剂量组小鼠血糖含量均显著性高剂量组、

表1Tab.1

ControlModelPositiveAcetateextractPetroleumextractn-Butylalcoholex-tractWaterextract

2010201020102010

血糖明显升高且稳定，虽然模型组糖与空白组比较，

会有一定的降低，但不具有小鼠血糖随时间的延长，

x±s西瓜藤不同提取物对糖尿病小鼠体质量的影响．n=10，珋

EffectofCitrulluslanatusvineextractsonbodyweightofdiabeticmice．n=10，x±s珋

Groups

Dose/g·kg－1

－－0.015

Beforebuilding25.51±0.6825.23±1.3725.44±1.4525.35±1.2625.28±1.3225.55±0.9925.24±1.3325.48±1.5225.39±1.2125.29±1.4325.42±1.38

Afterbuilding30.01±1.3223.88±1.141）23.71±1.331）22.97±1.23.03±1.

361）531）

22.69±1.661）23.24±1.211）23.11±1.231）22.84±1.

611）

23.09±1.331）22.55±1.281）

7dafterthetreatment

32.79±1.2123.67±1.1723.98±1.3123.11±1.5822.50±1.4123.50±1.4422.60±1.1322.77±1.3422.40±1.3922.89±1.1422.30±1.26

15dafterthetreatment

36.03±1.3223.96±1.2325.13±1.1924.28±1.362）22.12±1.3624.10±1.232）22.78±1.5222.30±1.4222.15±1.8822.47±1.4922.00±1.59

1）P＜0.01；2）P＜0.05注：造模前，与模型组比较，给药15d后，与模型组比较，1）P＜0.01，2）P＜0.05，vsmodel；afterdosing15d，vsmodelNote：beforemodel，

表2Tab.2

西瓜藤不同提取物对糖尿病小鼠空腹血糖的影响．EffectofCitrulluslanatusvineextractsonfastingplas-

n=10，x±s珋

maglucoseofdiabeticmice．n=10，x±s珋

GroupsControlModelPositiveAcetateextractPetroleumextractn-ButylalcoholextractWaterextract

2010201020102010

1）P＜0.05注：与模型组比较，

统计学意义，表明ALX诱导的糖尿病模型具有一定

的稳定性。西瓜藤乙酸乙酯、石油醚高剂量组和阳性对照药格列苯脲均能降低ALX诱导的糖尿病模型小鼠的血糖，升高模型组小鼠血清胰岛素含量。TC含量均显著升高，与空白组比较，模型组TG、阳性药物组、西瓜藤乙酸乙酯高剂量组和石油醚TG值也有所降低，高剂量组TC显著性降低，结果见表4。

3.5对四氧嘧啶糖尿病小鼠血清、肝脏NO及iN-OS含量的影响

与对照组比较，模型组血清、肝脏NO及iN-OS含量均有明显升高（P＜0.05）。西瓜藤乙酸乙酯、石油醚高剂量组和阳性对照药格列苯脲均能降低升高的血清、肝脏的NO及iNOS含量，结果见表5。

中国药学杂志2014年7月第49卷第14期

Dose/g·kg－1

－－0.015

c（beforetreatment）/mmol·L－14.6±1.930.1±2.329.7±1.728.8±2.828.5±3.429.3±2.427.9±4.229.9±2.330.2±3.528.7±5.128.9±4.9

c（aftertreatment）/mmol·L－14.6±2.129.9±3.711.6±3.413.8±2.01）26.6±3.813.1±4.51）27.0±5.228.3±5.629.1±2.727.5±3.428.1±4.2

Note：1）P＜0.05，vsmodel

·1218·

ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14

表3Tab.3

x±s西瓜藤不同提取物对糖尿病小鼠耐糖量的影响．n=10，珋

EffectofCitrulluslanatusvineextractsonglucosetoleranceofdiabeticmice．n=10，x±s珋

Dose/mg·kg－1

－－0.015201020

c（fastingplasma）/mmol·L－14.7±0.126.0±2.412.3±3.814.7±3.125.5±5.218.8±4.625.7±3.225.3±5.326.0±2.525.9±3.226.1±3.4

0.5h9.8±1.837.2±4.429.8±3.337.5±2.637.9±3.535.1±2.836.6±2.336.9±3.837.2±2.937.9±3.538.0±4.6

c（bloodglucose）/mmol·L－1

1h8.1±1.634.1±3.227.7±4.935.5±3.435.9±2.733.7±2.233.5±4.236.0±3.436.1±2.735.9±2.336.0±5.0

2h6.8±21.630.3±5.018.1±5.522.1±5.730.2±1.725.3±3.329.9±5.429.7±4.630.0±1.830.2±3.630.3±2.9

AUC/mmol·h－1·L－1

23.6±2.296.9±4.31）71.7±2.91）88.7±4.61）95.2±3.390.1±4.51）93.7±5.193.5±2.794.2±3.693.4±3.793.9±4.5

GroupsControlControlModelPositiveAcetateextract

Petroleumextract1020

n-Butylalcoholextract1020

Waterextract

1）P＜0.01注：与模型组比较，

Note：1）P＜0.01，vsmodel

表4Tab.4

x±s西瓜藤不同提取物对糖尿病小鼠生化指标的影响．n=10，珋

EffectofCitrulluslanatusvineextractsonbiochemicalindexesofdiabeticmice．n=10，x±s珋

Dose/mg·kg－1

－－0.0152010

Insulin/mu·L－124.10±2.5318.96±2.8423.47±1.761）22.88±3.931）18.87±1.1420.56±5.501）18.90±2.1318.72±1.7418.95±2.4918.80±1.5818.86±4.33

c（TG）/mmol·L－1

1.25±0.212.11±0.371.30±0.451）1.32±0.321）2.06±0.191.35±0.381）2.04±0.152.09±0.242.10±0.522.01±0.392.07±0.27

c（TC）/mmol·L－1

2.05±0.162.40±0.222.12±0.362.24±0.412.38±0.332.25±0.122.38±0.272.39±0.392.37±0.302.34±0.252.36±0.18

GroupsControlModelPositiveAcetateextracts

Petroleumextracts2010

n-Butylalcoholextracts2010

Waterextracts2010

1）P＜0.05注：与模型组比较，

Note：1）P＜0.05，vsmodel

表5Tab.5

x±s西瓜藤不同提取物对糖尿病小鼠血清、肝脏NO及iNOS的影响．n=10，珋

EffectofCitrulluslanatusvineextractsonNO，iNOSofserumandliverofdiabeticmice．n=10，x±s珋

Dose/g·kg

－－0.0152010

－1

GroupsControlModelPositiveAcetateextract

c（serum）/μmol·L－1NO4.15±0.219.78±1.476.60±0.991）6.87±2.451）9.68±1.407.18±1.491）9.61±0.889.71±1.629.69±1.549.77±2.479.67±1.56

iNOS18.6±1.3523.8±0.7819.1±1.181）19.6±0.261）23.1±1.1820.1±0.261）23.4±0.6823.7±0.1623.3±1.3623.9±0.5623.6±0.63

c（liver）/μmol·L－1·g（pro）NO1.64±0.952.62±1.231.99±1.041）2.42±1.531）2.60±0.772.50±0.511）2.62±1.302.60±1.572.59±0.802.61±0.922.62±1.22

－1

iNOS3.17±0.604.43±0.893.41±0.261）3.67±1.691）4.40±1.033.88±1.151）4.38±0.674.42±0.914.40±1.264.41±0.754.43±0.87

Petroleumextract2010

n-Butylalcoholextract2010

Waterextract2010

1）P＜0.05注：与模型组比较，

Note：1）P＜0.05，vsmodel

中国药学杂志2014年7月第49卷第14期ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14

·1219·

3.6对糖尿病小鼠胰腺病理形态学的影响

正常对照组胰岛细胞免疫组化染色均匀，境界清晰，胰岛细胞椭圆型，胞浆丰富，核圆居中，胰岛面积大，胰岛细胞数量多，岛内细胞均匀分布；糖尿病模型组胰岛细胞免疫组化染色不均匀，胰岛面积、胰岛内细胞尤其是中心部细胞岛细胞数量明显减少，明显空泡化、减少，甚至消失；阳性对照组与乙酸乙酯组、石油醚组胰岛细胞免疫组化染色比较均匀，胰岛数量、面积有改善，胰岛细胞边界尚清晰，细胞排列尚规则、整齐，细胞致密度略增加。水与正丁醇高、低剂量组对胰岛细胞影响不明显，与模型组类似，见图1。4

讨

论

最终导致胰岛素缺乏，从而引起实验性岛素减少，

［5］

糖尿病。本实验中，采用高脂饲料喂养，再辅以小剂量注射四氧嘧啶损伤胰岛B细胞复制小鼠糖

－1

尿病模型，小鼠腹腔注射四氧嘧啶300mg·kg7

－1d后，血糖值可达30.1mmol·L，与空白组（血

－1

有显著性差异（P＜糖值为4.6mmol·L）比，

0.01），并出现典型的“三高一低”的糖尿病临床症［6］

状，说明模型复制成功。本造模方法解决了单纯利用四氧嘧啶造模死亡率高且血糖升高不理想的缺点。

有证据表明，高血糖往往易引起高脂血症，这是由于糖代谢紊乱而导致脂代谢紊乱引起的血液中一种或多种脂质成分含量的异常增高，改善脂质代谢在一定程度上可以预防或缓解糖尿病的发生。

NO此外，糖尿病及其并发症对机体所造成的损伤，在其中起重要作用

［8-9］

［7］

由于四氧嘧啶能产生超氧自由基对B细胞有

特异性的毒性作用，选择性使B细胞内DNA损伤，使多聚ADP核糖体合成酶激活，从而使辅酶N

mＲNA功能受损，含量下降，导致D细胞合成前胰

。在生理情况下，NO主要作

为生物信使分子和细胞保护剂而发挥保护作

［10-11］

。用在病理状态下，炎症刺激激活诱生型

iNOS

图1×400）对糖尿病小鼠胰腺病理形态学的影响（DBA，

A－空白对照组；B－模型对照组；C－阳性对照组；D－乙酸乙酯高剂量组；E－乙酸乙酯低剂量组；F－石油醚高剂量组；G－石油醚低剂量组；H－正丁醇高剂量组；I－正丁醇低剂量组；J－水高剂量组；K－水低剂量组

Fig.1Pathomorphologicaleffectonpancreasofdiabeticmice（DBA，×400）

A－normalcontrol；B－hyperglycemicmodelmice；C－positivecontrol；D－ethylacetatehighdose；E－ethylacetatelowdose；F－petroleumetherhighdose；G－petroleume-therlowdose；H－n-Butylalcoholhighdose；I－n-Butylalcohollowdose；J－waterhighdose；K－waterlowdose

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ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14中国药学杂志2014年7月第49卷第14期

西瓜藤不同提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠的降血糖作用_龚小妹 70_西瓜藤

表达和促进NO持续大量释放，由此途径产生的NO往往表现有细胞毒作用。ALX产生的自由基不仅直接损伤胰腺，破坏胰岛B细胞，降低体内胰岛素水平，使血糖升高，而且还累及到其他脏器，比如肝脏、肾脏。

本实验中，西瓜藤乙酸乙酯高剂量组和石油醚

TG值也有所降低，高剂量组TC显著性降低，血糖水平及糖耐量均有所改善。本实验检测四氧嘧啶糖

尿病小鼠血清、肝脏和肾脏的NO及iNOS含量均显著高于对照组，表明ALX损伤胰岛B细胞的途径可

iNOS有关。西瓜藤乙酸乙酯、能与生成过量的NO、

石油醚高剂量组治疗15d后，胰岛素含量显著升

西瓜藤高；NO和iNOS含量显著降低。综上所述，其作对ALX诱导的糖尿病小鼠有一定的保护作用，

用机制可能是通过增强胰岛素作用，提高其敏感性，并促进胰岛素释放，降低NO和iNOS含量，改善糖代谢，并抑制脂肪分解，促进糖的利用，从而抑制酮纠正酮血症。体产生，

ＲEFEＲENCES

［1］LIP.Optimizationofextractionprocessoftotalflavonesfromwa-J］.ExperＲeportsTheorＲes（实验报告与理论研termelonstalk［

2008，11（2）：29-31.究），

［2］DENGJG.Thestrategicsignificanceandbasicideasofcrop

wastepharmaceuticalresearch［J］.GuangxiJTraditChinMed（广西中医药），2010，33（1）：1-3.

［3］ZHANGF，WANGQ，MAZH，etal.Contentdeterminationof

sugarandfiberinwatermelonbynear-infraredspectroscopy［J］．

FoodSci（食品科学），2007，28（1）：258-261.

［4］CHENXF，DONGM，LEIKF，etal.Antihyperglycemiceffect

ofpuerarininexperimentaldiabetesmellitusrats［J］.ChinPharmJ（中国药学杂志），2010，45（6）：1242-1246.

［5］FＲODETS，MEDEIＲOSYS.Animalmodelstotestdrugswith

potentialantidiabeticactivity［J］.JEthnopharmaeol，2007，10（38）：173.

［6］SEINOY，NANJOK，TAJIMAN，etal.Ｒeportontheexpea

committeeonthediagnosisandclassificationofdiabetesmellitus［J］.DiabetesCare，2002，25（suppl1）：5.

［7］MCGAＲＲYJD.Dysregulationoffattyacidmetabolisminthee-tiologyoftype2diabete［J］.Diabetes，2002，51：7-18.

［8］DONGFQ，LIH.VascularlesionsofNOanddiabetes［J］.

ChinEndocrinolMetab（中华内分泌代谢杂志），1999，15（3）：175.

［9］SEVESA，AKBAＲICM，PＲIMAVEＲAJ，etal.Endothelial

dysfunctionandtheexpressionofendothelialnitricoxidesynthaseindiabeticneuropathy，vasculardiseaseandfoodulceration［J］.Diabetes，1998，47（6）：457.

［10］LIAUDETL，SOFIANOFG，SZABOC.Biologyofnitricsigna-.CritCareMed，2000，28（supp1）：37252.ling［J］［11］ZHOUXM，CHENXG，ZHAGNQY.Progressinstudyof

geneinthetraditionalChinesemedicinepreventingandtreatingearlydiabeticnephropathy［J］.AnhuiMed（安徽医药），2004，8（4）：243-245.

（收稿日期：2013-12-06）

中国药学杂志2014年7月第49卷第14期ChinPharmJ，2014July，Vol.49No.14

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二 : 丙硫氧嘧啶：丙硫氧嘧啶-基本资料，丙硫氧嘧啶-药理作用

丙硫氧嘧啶用于治疗成人甲状腺功能亢进，开始剂量一般为每天300mg，视病情轻重介于150～400mg，分次口服，一日最大量600mg。抗甲状腺药物。其作用机理是抑制甲状。常见有头痛、眩晕、关节痛、唾液腺和淋巴结肿大以及胃肠道反应；也有皮疹、药热等过敏反应，有的皮疹可发展为剥落性皮炎。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -基本资料

丙硫氧嘧啶

药物名称：丙硫氧嘧啶

（www.61k.com]英文名称：Propylthiouracil

药物别名：丙基硫氧嘧啶

英文别名：Procasil、Propacil、Propycil、Prothiucil、Thyracil、Tiotil

类别：西医药物

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -药理作用

丙硫氧嘧啶

丙硫氧嘧啶口服后由胃肠道迅速吸收，经代谢后广泛分布于全身，但浓集于甲状腺。丙硫氧嘧啶与血液中蛋白质结合,约占76.2％，在血中半衰期甚短(l～2小时)，但生物作用时间较长。丙硫氧嘧啶及其代谢物由尿排泄，能透过胎盘，并经乳汁分泌。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -药物分析

方法名称：丙硫氧嘧啶原料药—丙硫氧嘧啶的测定—中和滴定法。

应用范围：该方法采用滴定法测定丙硫氧嘧啶原料药中丙硫氧嘧啶的含量。

该方法适用于丙硫氧嘧啶原料药。

方法原理：供试品加氢氧化钠试液与水溶解，加酚酞指示液，滴加稀醋酸至红色消失，加二苯偕肼指示液，用硝酸汞滴定液滴定至溶液显淡紫堇色，根据滴定液使用量，计算丙硫氧嘧啶的含量。

试剂：1. 氢氧化钠试液

2. 稀醋酸

3. 二苯偕肼指示液

4.硝酸汞滴定液（0.05mol/L）

5. 基准氯化钠

仪器设备：

试样制备：1. 氢氧化钠试液

取氢氧化钠4.3g，加水使溶解成100mL。

2. 稀醋酸

取冰醋酸60mL，加水稀释至1000mL。

3. 二苯偕肼指示液

取二苯偕肼1g，加乙醇100mL使溶解。

4.硝酸汞滴定液（0.05mol/L）

配制：取硝酸汞17.2g，加水400mL与硝酸5mL溶解后，滤过，再加水适量使成1000mL，摇匀。

标定：取在110℃干燥至恒重的基准氯化钠约0.15g，精密称定，加水100mL使溶解，加二苯偕肼指示液1mL，在剧烈振摇下用本液滴定至显淡玫瑰紫色。每1mL硝酸汞滴定液（0.05mol/L）相当于5.844mg的氯化钠。根据本液的消耗量与氯化钠的取用量，算出本液的浓度，即得。

操作步骤：精密称取供试品约0.3g，加氢氧化钠试液5mL与水50mL，必要时加热使溶解，放冷至室温，加酚酞指示液2滴，滴加稀醋酸至红色消失，加二苯偕肼指示液1mL，用硝酸汞滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液显淡紫堇色。每1mL硝酸汞滴定液（0.05mol/L）相当于17.02mg的C7H10N2OS。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

参考文献：中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.78。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -用法用量

甲状腺

用于治疗成人甲状腺功能亢进，开始剂量一般为每天300mg，视病情轻重介于150～4

00mg，分次口服，一日最大量600mg。病情控制后逐渐减量，维持量每天50～150mg，视病情调整；小儿开始剂量每日按体重4mg/kg，分次口服，维持量酌减。

⑴用药剂量应个体化，根据病情、治疗反应及甲状腺功能检查结果随时调整。

⑵每日剂量分次口服，间隔时间尽可能平均。

⑶甲亢手术前7～10天应加用碘化物，以减轻甲状腺充血，便于手术。

⑷放射性碘治疗前2～4天应停用抗甲状腺药，以减少对放射性碘摄取的干扰。放射性碘治疗后3～7天可恢复用药，以促使甲状腺功能恢复正常。

⑸如出现甲减症状和体征，应减量或暂时停药，并辅以甲状腺激素制剂。

⑹如出现粒细胞缺乏或肝炎的症状和体征，应停止用药，并予以支持疗法。轻度白细胞减少不必停药，但应加强观察，复查血象。

⑺出现严重皮疹或颈淋巴结肿大时应停药观察。

⑻疗效观察及疗程：经适量抗甲状腺药物治疗约2周，症状开始好转，经8～12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲状腺功能减退症。减量期可历时约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2，如病情稳定，可继续减至维持量。维持量应根据病情适当增减。疗程一般为12～十八个月。

氨基酸

达到此阶段后，如病情控制良好，所需维持量甚小，甲状腺肿大减轻，血管杂音减弱或消失，血中甲状腺自身抗体（甲状腺兴奋性抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体）转为阴性，则停药

后持续缓解的可能性较大，反之则停药后复发的可能性大，对于后1类患者宜延长抗甲状腺药物的疗程，或考虑改用甲状腺手术或放射性碘治疗。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -不良反应

皮疹或皮肤瘙痒

皮疹

较多见的（发生率约3～5%）为皮疹或皮肤瘙痒，此时需根据情况停药或减量

，并加用抗过敏药物，待过敏反应消失后再重新由小剂量开始，必要时换1种制剂。

血液系统异常

严重副作用为血液系统异常，轻度白细胞减少较多见，严重的粒细胞缺乏症较少见，后者可无先兆症状即发生，有时可出现发热、咽痛。再生障碍性贫血也可能发生。因此，在治疗过程中，尤其首二月应定期检查血象。

其他

丙硫氧嘧啶

其他副作用包括味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、关节痛、头晕、头痛、脉

管炎（表现为患部红、肿、痛）、红斑狼疮样综合征（表现为发热、畏寒、全身不适、软弱无力）。⑷罕见的副作用有肝炎（可发生黄疸、停药后黄疸可持续至10周始消退）、间质性肺炎（见于用丙硫氧嘧啶，伴咳嗽，气促）、肾炎和累及肾脏的血管炎（较多见于用丙硫氧嘧啶，伴背痛、排尿增多或减少、下肢浮肿）；其他少见的血液并发症有血小板减少、凝血酶原减少或因子7减少。疹，瘙痒，食欲不振，思睡，头痛。个别白细胞减少，粒细胞缺乏症，应定期检查血象。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -相互作用

丙硫氧嘧啶

(1)硫脲类抗甲状腺药物之间存在交叉过敏反应。(2)与抗凝药合用，可增强抗凝作用。(3)高碘食物或药物的摄人可使甲亢病情加重，使抗甲状腺药需要量增加或用药时间延长。丙硫氧嘧啶片(1)50mg(2)100mg。口服，成人常量一次0.05-0.1g，一日0.15-0.3g。

极量：一次0.2g，一日0.6g。甲亢内科治疗：开始一日0.2-0.6g，分3次服，症状缓解后，改维持量，一日25-100mg。对甲状腺危象：一日0.4-0.8g，分3-4次服，疗程不超过一星期。

丙硫氧嘧啶片_丙硫氧嘧啶 -丙硫氧嘧啶抗中性粒细胞胞浆抗体

丙硫氧嘧啶

目的：介绍治疗甲亢常用药丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎临床诊治情况。方法：通过查阅国内外有关资料，对近年来ANCA检测方法、PTU所致ANCA相关小血管炎临床表现进行综述。结果：归纳出PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制。结论：怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时，应及时停用PTU并采取对应的治疗和预后措施。

抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicautoantibodies，ANCA）相关小血管炎是1种多系统损害的全身免疫性疾病，主要是指韦格纳肉芽肿，显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎，在西方国家其发病率较高，仅次于类风湿性关节炎。除原发性ANCA相关小血管炎外，药物所致也屡有发生，有肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。

丙硫氧嘧啶

目前认为ANCA在小血管炎的发病机制中起重要作用，同时在小血管炎的诊断，指导治疗，判断复发上具有重要意义。在药物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高［1］，然而，ANCA阳性并不一定伴随血管炎的发生，也可见于其它风湿免疫性疾病以及严重的感染如心内膜炎、HIV感染等。［2］丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是治疗甲状腺机能亢进最常用的药物之一。虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物，但仍有一定发生率1%～5%［3］。不良反应与剂量有关，严重不良反应有ANCA相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等［3］。1953年Morrow等［4］报道PTU可引起药物性狼疮，1993年DolmanKM等［5］报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国内外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是1种药物诱导的多克隆自身免疫反应。此外，近来不断有报道提示PTU可诱导产生ANCA，并可导致自身免疫性血管炎，后者虽发生率低，但若不予以重视将导致严重后果。本文就近年来国内外有关PTU引起ANCA相关小血管炎的研究综述如下。

1。

丙硫氧嘧啶

ANCA及其检测：ANCA相关小血管炎的特异性血清学诊断指标是ANCA。ANCA是1种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。虽然可作为靶抗原的中性粒细胞胞浆成分甚多，但普遍认为最有临床意义的还是其嗜天青颗粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)。我国自20世纪90年代初开始对ANCA检测，最早的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(IIF)，应用酒精固定的中性粒细胞可产生2种荧光形态：一是胞浆型(c?ANCA)，其主要靶抗原为PR3，PR3ANCA与韦格纳肉芽肿密切相关；二是环核型(p?ANCA)，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)，MPOANCA与显微镜下微型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关［6］。以后又有酶联免疫吸附法(ELISA)，根据应用的抗原不同，又分为总抗原ELISA和抗原特异性ELISA，蛋白酶3和髓过氧化物酶是2个最为重要的ANCA特异性抗原。

丙硫氧嘧啶

现有七种已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。徐旭东等［7］报道对4例患者进行七种抗原的检测，发现患者血清识别多种ANCA靶抗原，多数滴度较高，进1步证实PTU引起的ANCA阳性小血管炎，是药物引起的多克隆自身免疫反应。对于怀疑ANCA相关小血管炎的患者，可首先应用间接免疫荧光法和/或总抗原ELISA法进行筛选，阳性者则应进1步用ELISA法检测抗蛋白酶3和抗髓过氧化物酶等自身抗体，如间接免疫荧光法检测ANCA为阳性，而PR3ELISA和MPOELISA均为阴性，则应用ELISA方法，检测其它已知ANCA的特异性抗原。研究结果显示，单独使用间接免疫荧光法对原发性小血管炎的诊断特异性为76%，如间接免疫荧光法加抗原特异性ELISA，则可使诊断的特异性提高至98%。3PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制：目前认为，PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素［15］(HLA?DR3与其密切相关)。PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生［16］。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤［16］。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进1步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。ChoiHK［1］等认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎是否与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性。但国内外（包括我们的研究）研究显示未发现两者关联的证据［17］。

丙硫氧嘧啶

4PTU所致ANCA相关小血管炎的诊断：服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身无肾、肺疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热，痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现，p-ANCA阳性，且具有高滴度的抗髓过氧化物酶抗体，并可识别多种抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗体滴度很快下降，且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物，则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相关小血管炎。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和/或新月体性肾小球肾炎。其中，诊断的金标准是有关部位活检，血清学抗体检测。

三 : 服用丙硫氧嘧啶片有哪些副作用？

丙硫氧嘧啶片服用丙硫氧嘧啶片有哪些副作用？