一 : 羟丙基β环糊精的饱和率

羟丙基β环糊精的饱和率

羟丙基β环糊精的饱和率的参考答案

包合率( inclusion rate,%) =(包合物中含药率×包合物重量 ) /药物加入量 ×100%

也就是包进去的药品质量除以投入的药品质量 .至于包进去多少,把包合物溶解了测测就是了

二 : 羟丙基倍他环糊精

羟丙基倍他环糊精

Qiangbingji Beita Huanhujing Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

ROH2

ROH2O

O

OROH2OHOH

OHOHO

CH2OR

OH

OOH

OOHHOHOHOHOO

OCH2OR

H2OR

CH2OR

R=CH2CHOH-CH3

C42H70-XO35RX 1135+58X（X为取代度）

[128446-35-5]

本品为倍他环糊精与1,2-环氧丙烷的醚化物；羟丙氧基的平均取代度应为3.5~5.0。

【性状】 本品为白色或类白色的无定形或结晶性粉末；无臭，味微甜；引湿性强。

本品极易溶于水，易溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于丙酮、三氯甲烷。 【鉴别】 取本品5%（w/v）的水溶液0.5ml，置10ml试管中，滴入2滴10%（w/v）α-萘酚的乙醇溶液，摇匀，再沿试管壁缓缓加入浓硫酸1ml，即在两层液面之间形成一个紫色环。

【检查】 酸度 取本品1.0g，加水40ml溶解后，依法测定(附录Ⅵ H)，pH值应为5.0~7.5。

溶液的澄清度与颜色 取本品2.5g，加水25ml使溶解，溶液应澄清无色。 倍他环糊精 精密称取本品约1.0g，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取倍他环糊精对照品约50mg置100 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）

测定，用氨基键合硅胶为填充剂；用示差折光检测器检测；以乙腈－水（65：35）为流动相；柱温35℃。

取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与倍他环糊精峰保留时间相同的峰，按外标法以峰面积计算，含倍他环糊精不得过0.5%。

1,2-丙二醇 取本品1g，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取1,2-丙二醇约50mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）测定。采用100%聚二甲基硅氧烷化学交联石英毛细管柱；检测器为氢火焰离子化检测器；柱温从70℃以10℃/min的速率升至100℃，再以40℃/min的速率升至220℃，保持4min；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃；N2流速4.0 ml/min；分流比10:1；理论板数以1,2-丙二醇峰计不得小于3000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，应符合规定。

氯化物 取本品0.1g，依法检查(附录Ⅷ A)，含氯化物不得过0.05%。 水分 取本品，照水份测定法(附录Ⅷ M第一法A)测定，含水分不得过6.0%。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查 (附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.2%。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查（附录Ⅷ H), 含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】 羟丙氧基 取本品约0.1g，精密称定，照羟丙氧基测定法（附录Ⅶ F）测定。羟丙氧基取代度按下式计算，即得。

X?P%?1135 75?P%?58

X 为取代度；

P% 为羟丙基倍他环糊精中羟丙氧基含量；

75 为每个羟丙氧基(OCH2CHOHCH3)的分子量。

【类别】 药用辅料（供口服用），包合剂。

【贮藏】 遮光，密闭保存。

三 : 羟丙基倍他环糊精

羟丙基倍他环糊精

Qiangbingji Beita Huanhujing Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

ROH2

ROH2O

O

OROH2OHOH

OHOHO

CH2OR

OH

OOH

OOHHOHOHOHOO

OCH2OR

H2OR

CH2OR

R=CH2CHOH-CH3

C42H70-XO35RX 1135+58X（X为取代度）

[128446-35-5]

本品为倍他环糊精与1,2-环氧丙烷的醚化物；羟丙氧基的平均取代度应为3.5~5.0。（www.61k.com)

【性状】 本品为白色或类白色的无定形或结晶性粉末；无臭，味微甜；引湿性强。

本品极易溶于水，易溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于丙酮、三氯甲烷。 【鉴别】 取本品5%（w/v）的水溶液0.5ml，置10ml试管中，滴入2滴10%（w/v）α-萘酚的乙醇溶液，摇匀，再沿试管壁缓缓加入浓硫酸1ml，即在两层液面之间形成一个紫色环。

【检查】 酸度 取本品1.0g，加水40ml溶解后，依法测定(附录Ⅵ H)，pH值应为5.0~7.5。

溶液的澄清度与颜色 取本品2.5g，加水25ml使溶解，溶液应澄清无色。 倍他环糊精 精密称取本品约1.0g，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取倍他环糊精对照品约50mg置100 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）

倍他环糊精 羟丙基倍他环糊精

测定，用氨基键合硅胶为填充剂；用示差折光检测器检测；以乙腈－水（65：35）为流动相；柱温35℃。［www.61k.com]

取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与倍他环糊精峰保留时间相同的峰，按外标法以峰面积计算，含倍他环糊精不得过0.5%。

1,2-丙二醇 取本品1g，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取1,2-丙二醇约50mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）测定。采用100%聚二甲基硅氧烷化学交联石英毛细管柱；检测器为氢火焰离子化检测器；柱温从70℃以10℃/min的速率升至100℃，再以40℃/min的速率升至220℃，保持4min；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃；N2流速4.0 ml/min；分流比10:1；理论板数以1,2-丙二醇峰计不得小于3000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，应符合规定。

氯化物 取本品0.1g，依法检查(附录Ⅷ A)，含氯化物不得过0.05%。 水分 取本品，照水份测定法(附录Ⅷ M第一法A)测定，含水分不得过6.0%。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查 (附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.2%。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查（附录Ⅷ H), 含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】 羟丙氧基 取本品约0.1g，精密称定，照羟丙氧基测定法（附录Ⅶ F）测定。羟丙氧基取代度按下式计算，即得。

X?P%?1135 75?P%?58

X 为取代度；

P% 为羟丙基倍他环糊精中羟丙氧基含量；

75 为每个羟丙氧基(OCH2CHOHCH3)的分子量。

【类别】 药用辅料（供口服用），包合剂。

【贮藏】 遮光，密闭保存。

四 : 羟丙基倍他环糊精用于注射剂应慎重

发布时间: 10/10/2009 9:28:00 AM

羟丙基-β-环糊精是β-环糊精经羟烷基化的衍生物，其水溶性较好，对难溶于水的药物有较显著的增溶效果，国外已将其用于注射剂的增溶剂。该辅料已收载于欧洲药典（第四版）增补版。虽然羟丙基-β-环糊精本身的临床前安全性已具备了一定的试验基础，静脉制剂的临床试验正在进行中，但到目前为止人们对其安全性了解并不深入，应继续对其进行深入研究，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应将之作为一种常规辅料广泛应用于注射剂中。 　　环糊精可以与适当大小和极性的物质形成包合物，达到增加难溶性物质的解度和溶出速率，提高某些物质的稳定性和生物利用度，实现液体物质粉末化等目的。在该类产品中，β-环糊精的应用最为广泛。β-环糊精可用于口服给药，因为其水溶性较低，非肠道给药可能造成肾脏损害、引起溶血及注射部位坏死等毒副反应，而无法满足静脉给药的需求。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精上的羟基被取代的衍生物，具有水溶性大、肾毒性低、溶血作用小、安全性高等特点，而且安全数据收集比较广泛，毒副反应较少，是第一个可用于注射制剂的环糊精衍生物，并日益受到关注。

作为一种较新的药用辅料，羟丙基-β-环糊精由于具有较好的水溶性和对难溶性药物良好的增溶效果，在我国得到了相当的重视。除了有大量的研究报道外，国家食品药品监督管理局已经批准地高辛口服液及羟丙基-β-环糊精(辅料)进行临床试验。此外，还有有关其增溶的青蒿素类静脉注射剂的报道。

虽然羟丙基-β-环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美国食品药品管理局（FDA）到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂使用该辅料。国内有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，目前尚未批准生产。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。

羟丙基-β-环糊精由于能够不同程度地改变主药固有的药动学特性、组织分布特性等，可能导致安全性和有效性的问题，所以不能作为普通的注射剂辅料使用，选择其作为粉针剂的增/助溶剂时应慎重。使用该增溶剂的具体品种如欲申请进行临床试验，需要提供充分的安全性依据；即使注射级羟丙基-β-环糊精获准上市，使用该增溶剂的注册分类5品种也可能因为上述原因而需要进行临床试验。根据实践经验以及国家食品药品监督管理局的现有资料分析，使用羟丙基-β-环糊精必须注意以下问题：

首先是制剂中羟丙基-β-环糊精的用量和浓度。用量过大，可能造成肾毒性等毒副反应，以该辅料作为增溶剂的药品不适合做成大容量注射液，可以考虑制成水针。其次是辅料来源问题。虽然国内已有注射级羟丙基-β-环糊精进入临床研究，但目前尚未批准生产，所以迄今为止，国内只有口服及外用级批准文号。第三是处方稀释后药物的行为——加水稀释是否会出现析出问题尚不确定。虽然有文献研究表明，羟丙基-β-环糊精本身在水中易溶，且形成的可溶复合物为AL型，即药物浓度与环糊精浓度成正比增加，但涉及到具体的品种时，结果可能有所不同。第四是包合方法。环糊精包合物的制备方法很多，必须选择可以实现大生产的方法。在挥发油的环糊精包合工艺中，实验室有时采用磁力搅拌器进行包合，或采用超声法包合，这些方法在大生产中无法实现，需要根据实际情况改用胶体磨或搅拌浆法等进行包合，实验室摸索的最佳包合工艺条件在中试时也需要重新优选，而不是直接套用实验室的条件。

目前，羟丙基-β-环糊精用于静脉给药制剂的相关研究非常活跃，但是的产品不多，这说明还存在许多问题待解决。如对羟丙基-β-环糊精及其包合物在体内的安全性了解尚不深入，无法准确预测其在体内的分布规律等。我们应该清楚地认识当前的研究现状，在注册时要根据具体的品种、处方、适应证、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性，并充分利用其特殊的包合特性，积极开发和利用这一多功能新型辅料，开发出疗效更好的静脉给药制剂。

来源：中国医药报

作者：李金辉

责编：石升军

五 : 羟丙基环糊精性质_应用及前景展望

4 粮食与油脂2009年第1期

羟丙基环糊精性质、应用及前景展望

袁　超1，金征宇2

（1. 安阳工学院生物与食品学院，　河南安阳　455000；　2. 江南大学食品学院，　江苏无锡　214122）摘　要：该文主要介绍羟丙基环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精制备方法、结构、功能和毒理学特性，羟丙基环糊精与客体分子复合物形成和客体分子释放，及目前羟丙基环糊精在食品、医药、农业等领域应用，并对其应用前景进行展望。（www.61k.com]关键词：羟丙基环糊精；变性淀粉；环糊精

Property、application and prospect of hydroxypropylcyclodextrins

YUAN Chao1，JIN Zeng-yu2（1. School of Biotechnology and Food，Anyang Institute of Technology， Anyang 455000，China；2. School of Food Science and Technology ，Southern Yangtze University ，Wuxi 214122，China）Abstract：This article introduced preparations、configurations、functions and toxicity of hydroxypropyl-cyclodextrins，characterized forms of the inclusions between hydroxypropycyclodextrins and guest molecules，releases of guest molecules from the complexs，reviewed their applications in food、medicine、agriculture industry，and viewed the future frends.Key words：hydroxypropycyclodextrin；modified starch；cyclodextrin中图分类号：TS236.9 文献标识码：A 文章编号：1008―9578（2009）01―0004―03环糊精（cyclodextrin，CD）系由6到8个葡萄糖残基以α-1，4-糖苷键连接而成环状低聚糖。羟丙基环糊精（Hydroxypropylcyclodextrin，HPCD）是环糊精一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊

〔1〕

精2、3或6位羟基H原子而得（见图1）。由于环

β和γ三种，糊精主要有α、羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ-CDs三类。环糊精自

上世纪末发现以来，由于良好包合性能，且基本没毒性，价格也逐步降低，其应用领域正在不断扩大，应

〔2〕

用量逐年增长，相关文献量也直线上升。其中β-环糊精生产工艺简单，成本较低，是目前唯一工业上能大量生产，且应用广泛环糊精产品〔3〕。但由于β-环糊精在C2、C3羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低（1.85 g/100 mL，20℃），限制β-环糊精应用。研究者通过化学改性方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使环糊精能复合较大分子客体物质，并改善其功能特性，这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。目前，能工业级生产，且有一定应用的化学改性环糊精主要有甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫乙基-β-环糊精和乙酰

〔4～5〕

基-β-环糊精等。特别是羟丙基-β-环糊精，水溶性大大提高（＞500 g/L，20℃），溶血性更低，可用作注射制剂添加物，且已通过美国食品药品管理局（FDA）审批，是目前最有应用潜力环糊精材料〔6～7〕

。

本文将详细介绍羟丙基环糊精制备方法、结构、

功能和毒理学特性，分析羟丙基环糊精复合物形成与客体分子释放机理，阐述羟丙基环糊精应用现状，并对其应用前景作简要展望。1 羟丙基环糊精制备方法

制备羟丙基环糊精最常用方法是在碱性条件下环糊精与环氧丙烷在低温下反应，产物经浓缩、干燥而得。例如，制备羟丙基-β-环糊精常用实验室方法是将NaOH溶液加热到60℃，边搅拌、边缓慢加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌、边3小时内均匀滴加环氧丙烷，调整到室温继续搅拌直到油层消失，用HCl中和到pH为7，混合液在45℃下减压蒸馏，得到浆状物用

过滤，滤液45℃减压95%乙醇溶解，搅拌使Na2SO4沉淀，

蒸馏得浓浆，用水溶解后流水透析3小时后再次45℃减压蒸馏，得到浓浆用丙酮洗涤，经干燥得产品〔8～9〕

。

图1　环糊精分子中原子位点示意图

图2　6-羟丙基环糊精制备2 羟丙基环糊精结构与功能

环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精；在弱碱性条件下则易形

收稿日期：2008-11-29

作者简介：袁超（1979～　），男，博士，粮食、油脂及植物蛋白工程专业，主要从事碳水化合物研究。

羟丙基环糊精 羟丙基环糊精性质_应用及前景展望

2009年第1期 粮食与油脂5

成2-羟丙基环糊精。（www.61k.com)在强碱性条件下2、3、6位O都被活化，而6位位阻最小，取代基最易进入，因此取代反应以6位为主；弱碱性条件下，2位O酸性最强，最易活化，因此取代以2位为主。但由于环糊精上羟基量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，反应产物

。羟丙基环糊精主要有三种结构是无定形混合物〔6〕

形式（图3），一种是所有取代基平均分配在每个葡萄糖残基上（左图）；一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上（中图）；另外，就是取代基依次相连形成低聚侧链（右图）。第一种被认为是最主要结构形式，因每个葡萄糖残基相应羟基反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基机率仅为七分之一，连接第三个机率更小。但当反应中环氧丙烷

。过量时，便会形成更多第三种结构形式产物〔10〕

图3　羟丙基环糊精三种主要结构形式

长久以来，人们一直以为环糊精及其衍生物结构是刚性的，虽这种假设与它们能轻易形成复合物性质不相符。近来研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明，环糊精通过非共价键合形成复合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物这种相对柔性结构能更好理解环糊精复

。合物形成和复合反应动力学〔11〕

由于环糊精特有内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构，易与客体分子形成复合物，从而使相关客体分子溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质

。经化学修饰后羟丙基环糊精打开环等得到改善〔12〕

糊精分子内氢键，且是无定形物质，结晶性降低，在水中溶解度大大提升，形成复合物能力也有所上升〔1〕。有报道说，羟丙基基团可能增加空腔体积，或与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性，使羟丙基环糊精形成复合物能力上升。但取代度过高，可能会产生空间位阻，减少进入空腔的客体分子。合适取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果重要因素〔13〕。

3 羟丙基环糊精毒性

羟丙基环糊精毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量动物实验和临床实验证明，可用于口服和注射，美国食品药品管理局已批准羟丙基-β-环糊精可在食品和药品中应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠半致死量＞2000 mg/kg，每天

口服4400 mg/kg重复90天毒性实验表明，对白鼠健

康无影响。对兔皮肤和眼部刺激实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验兔皮肤和眼球没刺激。敏感性实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验猪皮肤没敏感性。4 复合物形成及客体释放4.1 复合物形成

环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔非共价结合形成复合物。复合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断解复合。控制反应温度、底物浓度、pH等反应条件使反应向有利于复合方向转移，会得到更多复合物。

羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适客体分子形成复合物，因羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性。大多数研究表明，羟丙基环糊精与客体分子主要形成1∶1复合物；但也有形成2∶1复合物，或形成低聚体报道〔14〕。4.2 客体释放

环糊精及其衍生物与客体形成复合物部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放主要因素是浓度变化和竞争性取代，而温度和pH影响较小〔15〕。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如，环糊精复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本药理没有影响。在环糊精与客体分子结合常数在10–4M–1下时，浓度降低足以使客体释放。对于结合力较大复合物，浓度影响逐渐减小，甚至没有影响，而竞争性取代则成为主要因素，例如甲醇、乙醇等小分子能将复合物客体竞争性取代〔16〕。结合常数由环糊精和客体分子性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高结合常数。

5 羟丙基环糊精应用

由于羟丙基环糊精水溶性大大提高，毒性更低，因此在食品、色谱分离、药物、农业、环保等领域应用越来越广泛。国内外也有很多公司生产各种羟丙基环糊精产品。

环糊精在食品中应用主要有以下几个方面：防挥发，抗氧化、光和热分解，保护色素，防潮保湿，排除异味；提高与改善食品组织结构〔17〕。例如，1991年，Hajime等〔18〕用2-羟丙基-β-环糊精与柠檬醛等8种香料进行包合反应，不溶性香料水溶性显著增加；2-羟丙基-β-环糊精反应效果最佳，缓释效果最好。控制果蔬汁在加工和储存中发生酶促褐变是果蔬汁生产中质量控制一个重要课题，1996年Keuin等〔19〕采用β-环糊精及羟烷基-β-环糊精加入果汁中取代SO2、Vc等防止果汁发生酶促褐变化合物。实验表明，果蔬

羟丙基环糊精 羟丙基环糊精性质_应用及前景展望

6 粮食与油脂2009年第1期

汁中绿原酸被多酚氧化酶氧化为多醌类色素是产生酶促褐变主要原因，加入环糊精后阻断绿原酸与多酚氧化酶反应，可有效防止褐变发生。(www.61k.com]羟丙基环糊精在药物中应用广泛，羟丙基-β-环糊精已被FDA批准，主要用于提高油性药物有效成分溶解度，靶向给药和保护药物成分有效性，在很多口服和注射药剂中已申

。由于羟丙基环糊精本身已请专利并有商业应用〔20〕

存在很长时间，不能申请专利，一般都是作为辅助成分加入药剂后申请专利。国内也对羟丙基环糊精在中医药领域应用进行一些尝试，在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓

。在色谱分剂、注射剂等多种剂型中都有应用潜力〔21〕

析中，羟丙基环糊精也有很多应用尝试，可作为固定相和流动相组分。一种新的制备环糊精色谱固定相方法是先把环糊精键合在硅胶上，再对环糊精羟基进行衍生化，如甲基化、乙酰基化、羟丙基化等，改进固定相性能，分离效果更好。羟丙基环糊精添加到流动相中可选择性改变待分组分与固定相作用，提高分离效果。另外，羟丙基环糊精在环保、化妆品等领域也有

。越来越多应用〔22〕

6 结束语

羟丙基环糊精作为一种新型功能分子，其研究和应用必将会受到越来越多重视。所有领域科学研究都可分为三个阶段，第一阶段为开始发现阶段，研究投入和文献量很少；然后进入对数级增长第二阶段，达到最高点后持续一个时期；最后，第三阶段，研究投入和文献量都持续下降。目前整个环糊精领域还没达到研究高峰，羟丙基环糊精更是新的热门，理论和应用研究都在深入进行。工业应用方面，目前羟丙基环糊精主要被用作食品成分和药品载体。有迹象显示，在环保和化妆品领域羟丙基环糊精应用正在增加。另外，在生物技术、纺织等领域也有潜在应用。若不断加大研究投入，增加产量及价格下降将会促进羟丙基环糊精应用。

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本文标题：羟丙基环糊精-羟丙基β环糊精的饱和率
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