一 : 拉米夫定

拉米夫定副作用;别名:拉咪呋啶、贺普丁、Heptodin、3-TC;拉米夫定适应症:1.与齐多夫定联合口服可用于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的辅助治疗。2.用于乙型肝炎病毒(HBV)感染：(1)治疗慢性乙型病毒性肝炎；(2)治疗肝硬化伴活动性HBV复制；(3)防治肝移植时HBV的复发。3.可用于AZT治疗无效或不能耐受AZT的患者。本品与AZT合用疗效优于单独用药，与AZT合用疗效优于AZT与ddc或其他核苷类反转录酶的组合。;拉米夫定药理学作用:本药系合成的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物，对感染艾滋病病毒的患者，联合口服本药和齐多夫定，可明显而持久地增加CD4＋细胞数，使病毒负荷减轻；与此相反，单独使用本药则可能产生急性艾滋病病毒耐药。此外，本药对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)均有较强的抑制作用，口服吸收后在肝细胞内转换成活性三磷酸盐，可明显抑制HBV的复制从而减少病毒的总负荷量；同时，本药可使血清氨基转移酶降至正常，并可显著改善肝脏的炎症性病变，抑制肝纤维化的进展。本药的作用特点为：(1)为纯左旋体(-)-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小；(2)本药作用快，6～8周就可以见HBV-DNA浓度下降，服药期间疗效好，停药可致反跳，服药12周，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达60%；约30%乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转阴，在进行长期治疗时会出现ALT又上升，HBV-DNA载量增加。YMDD变异株(HBVP基因第741位核苷酸的A→G点突变)产生是本药耐药的主要原因，据Ⅲ期临床研究显示，用本药治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株对本药耐药。本品为核苷类反转录酶抑制剂，与AZT有协同作用，与ddc和ddl有加和作用，本品对临床上分离的耐AZT的HIV也有活性。本品是乙肝病毒(HBV)交叉感染的HepG2细胞HBV-DNA复制的有效抑制剂。慢性乙肝患者每天口服一次100mg或更高剂量可使病毒DNA平均减少98%且耐受性好。本品没有严重的毒性，即使剂量增加也未见毒性增加。

分类名称

一级分类：皮肤科用药二级分类：常用抗病毒药物三级分类：

药品英文名

Lamivudine

药品别名

拉咪呋啶、贺普丁、Heptodin、3-TC

药物剂型

1.片剂：150mg；2.溶液剂：10mg(ml)。

药理作用

本药系合成的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物，对感染艾滋病病毒的患者，联合口服本药和齐多夫定，可明显而持久地增加CD4＋细胞数，使病毒负荷减轻；与此相反，单独使用本药则可能产生急性艾滋病病毒耐药。此外，本药对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)均有较强的抑制作用，口服吸收后在肝细胞内转换成活性三磷酸盐，可明显抑制HBV的复制从而减少病毒的总负荷量；同时，本药可使血清氨基转移酶降至正常，并可显著改善肝脏的炎症性病变，抑制肝纤维化的进展。本药的作用特点为：(1)为纯左旋体(-)-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小；(2)本药作用快，6～8周就可以见HBV-DNA浓度下降，服药期间疗效好，停药可致反跳，服药12周，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达60%；约30%乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转阴，在进行长期治疗时会出现ALT又上升，HBV-DNA载量增加。YMDD变异株(HBVP基因第741位核苷酸的A→G点突变)产生是本药耐药的主要原因，据Ⅲ期临床研究显示，用本药治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株对本药耐药。本品为核苷类反转录酶抑制剂，与AZT有协同作用，与ddc和ddl有加和作用，本品对临床上分离的耐AZT的HIV也有活性。本品是乙肝病毒(HBV)交叉感染的HepG2细胞HBV-DNA复制的有效抑制剂。慢性乙肝患者每天口服一次100mg或更高剂量可使病毒DNA平均减少98%且耐受性好。本品没有严重的毒性，即使剂量增加也未见毒性增加。

药动学

口服后吸收迅速，达峰时间为0.5～1h，绝对生物利用度稳定在80%～85%。本药在体内分布广泛，可透过血-脑脊液屏障，表观分布容积(Vd)为1.3～1.5L/kg，当血药浓度小于100ng/ml时，血浆蛋白结合率为35%～50%；但血药浓度大于100ng/ml时，血浆蛋白结合率小于10%。本药在口服后24h内，大约90%以原形和(或)大约5%～10%以反式亚砜的形式从尿中排泄，其消除半衰期为5～7h。有肾功能损害的患者，本药在全身各系统的停留时间和清除半衰期都会延长。

适应证

1.与齐多夫定联合口服可用于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的辅助治疗。2.用于乙型肝炎病毒(HBV)感染：(1)治疗慢性乙型病毒性肝炎；(2)治疗肝硬化伴活动性HBV复制；(3)防治肝移植时HBV的复发。3.可用于AZT治疗无效或不能耐受AZT的患者。本品与AZT合用疗效优于单独用药，与AZT合用疗效优于AZT与ddc或其他核苷类反转录酶的组合。

禁忌证

1.对本药过敏者。2.肌酐清除率小于每分钟30ml的患者不能使用本药。3.妊娠期妇女禁用。医学全.在线www.61k.com

注意事项

1.慎用：(1)肾功能不全者；(2)未确诊或未治疗过的艾滋病病毒感染者须慎用，因本药剂量不足有导致艾滋病病毒耐药的危险。(3)乙型肝炎引起的晚期肝病、糖尿病、胰腺炎患者2.药物对儿童的影响：(1)目前尚无16岁以下患儿用药疗效和安全性的资料；(2)对于有胰腺炎史或有其他发生胰腺炎危险因素的艾滋病儿童患者，仅在没有其他治疗方法可以选择时，才使用本药和齐多夫定，另加蛋白酶抑制剂，而且应特别谨慎。3.药物对妊娠的影响：妊娠期间一般不应使用。4.用药前后及用药时应当检查或监测：(1)疗效监测：①对于人类艾滋病病毒感染患者，治疗期间，应定期检测(如每4～8周1次)血常规、CD4＋细胞计数、β-2微球蛋白、血清p24。若条件允许，可检测血清艾滋病病毒RNA水平(通过多聚酶链反应的方法进行)；②对于慢性乙型肝炎患者，治疗期间应定期检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和HBV-DNA。其他监测指标包括血清乙型肝炎五项；③治疗期间，应询问有关体力、精力和食欲的情况，并在适当时(每2～4周)测体重，量体温，以及进行全面的体格检查和拍摄胸部X线片。(2)毒性监测：①治疗期间应定期做肝、肾功能检查以及全血细胞计数；②应注意观察本药中毒症状或体征的出现，如顽固性腹泻、肌肉疼痛、失眠等，在儿童患者中，应特别注意与胰腺炎有关的本药中毒的症状或体征，如顽固性腹痛、发热、恶心、呕吐或腹泻。(3)本药停药后，容易反跳，因此停药期间，每月复查血清ALT水平。如正常，则每3个月检测1次HBeAg或HBV-DNA，如果由阴性转为阳性，则必须要重新开始新一轮治疗。5.治疗过程中要监督患者的依从性。停止使用本药后，应对患者进行严密的观察，因为有少数患者可能有肝炎病情加重的危险。若发生肝炎恶化，应考虑重新开始使用本药治疗。6.服用本药治疗期间，并不能防止乙肝病毒通过性接触或血源性传播方式感染其他人，故仍应采取适当防护措施。7.目前还不知道本药对于合并感染丙型和丁型肝炎的乙型肝炎患者的治疗效果。

不良反应

患者对本药有很好的耐受性，少有不良反应发生。1.常见有轻度头痛、头昏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及上呼吸道感染样症状。一般服药早期出现且很快自行缓解。2.偶有皮疹。3.本药的长期应用存在耐药性问题。部分患者在长期接受治疗中可能出现HBV反跳，即患者的血清HBV-DNA重新变成阳性。医学全/在线www.61k.com.另有头痛、困倦、发热、畏寒、鼻塞、咳嗽、骨骼肌肉疼痛以及中性粒细胞减少等。

用法用量

成人口服给药：1.艾滋病:每次150mg，每天2次，与齐多夫定及蛋白酶抑制剂合用。对于体重不足50kg的成年人，可用每次4mg/kg，每天2次，直到最高剂量每次150mg。2.慢性乙型肝炎：每天100mg，疗程为12周。3.AZT治疗无效或不能耐受AZT的患者: 口服：每天300mg，或每天4mg/kg分2次给药；12岁以下者每天8mg/kg，因儿童口服本品生物利用度较低，故应相应增加剂量。

药物相应作用

1.与具有相同排泄机制的药物(如甲氧苄啶)同用时，本药血药浓度可增加40%。2.与扎西他滨同用，因二者都是胞嘧啶类似物，它们的细胞内磷酸化过程会竞争相同的酶。本品不能与更昔洛韦、膦甲酸钠和复方磺胺甲噁唑(复方新诺明)联合应用。

专家点评

本品为叠氮脱氧胸苷类似物，对反转录酶活性有强烈抑制作用。临床主要用于艾滋病、乙型病毒性肝炎、肝移植前后的治疗，以防移植器官再感染。2200例慢性乙型肝炎患者，每天口服拉米夫定100mg，疗程12个月，进行疗效、安全性评估及部分患者生活质量问卷评估和随访治疗前后肝脏组织学改变。经过12个月治疗，在基线评估时HBVDNA阳性的患者中，80%患者发生HBVDNA阴转；基线评估时血清HBVDNA阳性，ALT异常的患者有72%实现血清ALT的正常化。接受生活质量评价的患者中，躯体健康和精神健康均得到改善，最明显的是精神测评指标。应用HAI指标进行治疗前后肝脏组织学评估，51.9%的患者获得肝脏组织学改善，36%病变稳定。不良反应发生率为17%，大多数为轻度和中度。拉米夫定长期治疗，可继续抑制HBV的复制，伴有ALT明显改善。长期服用可以很好耐受，安全性良好。国外报道，在对366例符合要求的、未接受抗病毒治疗和CD4细胞计数200～500/mm3的患者的研究中，联用本品和齐多夫定治疗，结果较单独用药组CD4细胞计数显著增加。与此相似，联合治疗者血浆HIV-1RNA水平较齐多夫定或拉米夫定单独治疗显著降低，其疗效持续达52周。在一般情况下，拉米夫定与齐多夫定联合治疗耐受良好，不良反应和实验室异常的发生率及严重性与齐多夫定单独治疗相似。医学全在/线www.61k.com

二 : 拉米夫定

1 经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。

复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。

拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。

因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。

长期应用拉米夫定，一般疗程超过6个月以上开始产生病毒变异，并可以产生耐药性。

病毒的变异率随疗程的延长而提高。这种变异的病毒对拉米夫定会产生一定的耐药性，但据国内外研究，此时仍可以应用拉米夫定，其对野生型病毒株仍有抑制作用。

目前国外已经研制出更新一代的核苷类药物阿德福韦等，可以用于使用拉米夫定后产生变异病毒的治疗。

3 拉米夫定停药标准是什么？

拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。

停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的：

（1）拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。

（2）慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe、HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。

（3）慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。

（4）慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药。同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。

（5）服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。

（6）治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。

4 拉米夫定治疗乙肝需要考虑的主要问题是什么

（1） 长期、规范

大家都知道乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这就证明了乙肝治疗需要“长治”才能“久安”；在做到长期治疗的同时，规范用药也不容忽视。不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，甚至耐药，导致疾病进展。因此，大家在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。

（2） 费用

由于抗病毒治疗是一个长期过程，因此治疗的费用也是我们在选择药物时要考虑的重要因素。俗话说：“不买贵的，只选对的。”不一定贵药就是最好的药或最适合的药。目前国内批准上市的4种口服抗病毒药物拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都可以有效抑制乙肝病毒复制，但价格上相差较大。这四个药物的月花费是：拉米夫定（贺普丁）430元左右，阿德福韦酯（贺维力）590元左右，替比夫定（素比伏）750元左右，恩替卡韦（博路定）1200元左右。我国慢性乙肝患者月收入在3000元以下的有70%以上，因此选择自己能承担的药物坚持长期治疗依然是乙肝患者首要考虑因素。乙肝治疗不能速战速决，如果在治疗初期选择价格昂贵的药物，而在治疗中期却由于经济负担过重而自行停药或换药，则会带来严重的后果——治疗失败从而使疾病进展。所以，慢性乙肝患者应该选择物美价廉的抗病毒药物，既保证疗效，又能在经济上负担得起长期抗病毒治疗。

（3） 疗效

判断抗病毒治疗的疗效要看它是否能够减少肝硬化和肝癌的发生，目前的4种口服抗病毒药物在抑制乙肝病毒复制和e抗原转阴上的效果都不错，但只有拉米夫定有超过10年的延缓疾病进展、减少肝硬化使肝癌发生的临床数据。研究显示拉米夫定抗病毒治疗3年能够使肝硬化的发生率降低55%，肝癌的发生率降低51%；拉米夫定10年随访数据证实：75%的肝纤维化患者达到了组织学改善，其中18.8%患者的肝纤维化被完全逆转。可见，只有长期治疗疗效好的药物才能使患者最大程度的获益。患者在选择抗病毒药物时更需关注长期的治疗效果。

（4）副作用

因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。

（5）定期检测

临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测疗效的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年（24周）这个关键时间节点。以拉米夫定为例，如果治疗半年时，HBVDNA转阴，说明疗效很好，可以继续单药治疗。一旦发现HBV DNA大于10 3拷贝/ml，加用无交叉耐药的药物（阿德福韦酯）联合治疗疗效更好。研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后， 87%患者HBV DNA转阴，32%的患者出现e抗原血清转换，而耐药率仅1.6%。另一项研究显示：拉米夫定耐药的患者改用每日2片恩替卡韦治疗，5年有近一半的患者还会发生耐药，因此，2010年中国指南指出：发现疗效不佳，应该加药而不是换药。

其次是药物副作用的监测。由于慢性乙肝的治疗是长期的，药物引起的副作用也越来越多的受到关注。定期监测很重要（如血CK值、肾功能等），发现问题及时处理。乙肝患者其他的检测还包括：乙肝五项、肝功能、B超和肝穿（肝穿刺活组织）等，对判定疗效和疾病进展都很有帮助。

5拉米夫定停药后会不会复发？

拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。

1、未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。

为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。目前公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。

2、若乙肝病毒变异，产生耐药性。

变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。

有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。

若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。

但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。

如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。

6 拉米夫定治疗时的注意事项有哪些？

（1）对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。

（2）治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。

（3）少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。

（4）对于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。

（5）拉米夫定治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。

（6）目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。

（7）对妊娠和哺乳的影响 妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。

（8）目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。

（9）病人的选择

适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 HBeAg阳性，HBV DNA阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准)。 HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。

不适应治疗对象有自身免疫性肝病，遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。

7 拉米夫定的用法用量和疗程是如何的？

用法与用量

口服，成人每次0.1g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。

疗程

2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。

8 乙肝准备抗病毒前应注意的问题有哪些？首先抗病毒是乙肝治疗的关键。2010年最新出版的《中国慢性乙型防治指南》指出，HBV DNA水平超过10的四次方拷贝/ml和(或)血清ALT水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。

此外，肝活检显示中度至中度活动性炎症、坏死和(或)肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。

在抗病毒治疗过程中应坚持长期、规范，不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。

在长期规范的抗病毒治疗原则下，一开始选择抗病毒药物时应从疗效、药物副作用、费用三个方面综合考虑，选择适合自己的药物。

疗效：应该尽量选择在延缓疾病进展方面经过长期临床研究验证的药物。

安全：长期治疗需要考虑药物的安全性。

费用：要根据自身经济情况，选择那些能长期负担的药物。

目前在中国上市的四大类核苷酸类似物中，拉米夫定上市时间最长，有充分的临床证据证实其能有效延缓肝硬化进展，减少肝癌；且安全性较好。替比夫定治疗期间需要定期监测CK水平，恩替卡韦治疗时需要留意乳酸酸中毒等问题。此外，虽然抗病毒药物已经进入医保，但药物的报销比例仍然与药物价格相关。大部分乙肝患者用药较多，经济负担重，选抗病毒药物时最好选用花费少的，可以长期坚持服用的药物。

最后，一旦开始抗病毒治疗后，还应注意定期检测。

9拉米夫定有哪些不良反应？患者对拉米夫定有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。

拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到《通报》中说到：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。

国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。

拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了10年之久。我国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不良反应报道，可见拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。

拉米夫定的适应症和适应人群是什么？

拉米夫定的主要适应症是乙肝病毒复制的慢性乙型肝炎。用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

适用人群

拉米夫定适合治疗人群是慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。

（1）HBeAg阳性，HBV DNA阳性者。

（2）HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。

（3）ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）

拉米夫定可以与干扰素联合用药吗？

由于拉米夫定治疗乙肝时容易产生耐药现象，对整合在人染色体内的HBV-DNA没有影响，对染色体外游离的基因模板即共价环DNA(ccDNA)没有作用，所以停药后容易复发。

当前随着抗病毒药物的逐渐增多，为了提高疗效，延迟或减少耐药毒株的产生，多倾向与干扰素联合治疗。研究表明，治疗前血清HBV-DNA水平低者反应率较高，因此推测先用拉米夫定使得血清病毒水平降低再联用干扰素，疗效高于单一药物的治疗。

拉米夫定作为逆转录酶的强抑制剂，在控制慢性乙肝病毒感染方面具有确切的近期疗效，且有良好的耐受性，是当期乙型肝炎抗病毒治疗的有效药物。

由于拉米夫定不能清除肝细胞内的乙型肝炎病毒复制的来源，长期应用会产生耐药现象，因此积极寻求更为有效的治疗药物和方法仍为当务之急。

拉米夫定在体内是如何代谢的？

拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定100mg约1小时左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5小时，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。

静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。

患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。

拉米夫定是如何发挥抗病毒作用的？

拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。

拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。

拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。

拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

三 : 拉米夫定

名称

通用名：拉米夫定

英文名：Lamivudine

别名：2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone; 2'-Deoxy-3'-thiacytidine

商品名称 拉米呋啶;贺普丁

分子式

C8H11N3O3S (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

分子量

229.25

CAS 登录号 134678-17-4

拉米夫定上市已经有10年，其英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’－3’deoxy-3’-thiocytidine)，又称3-TC。[www.61k.com]在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg血清转换率分别为22% 、29% 、40%、47％和50％[1-3] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60] 。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC（肝细胞癌）发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61- 63] 。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65] 。

对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。

拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的)。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没有作用。

近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。

规格

100mgX14's，

拉米夫定：药理毒理

拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

拉米夫定：药 动 学

拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。

拉米夫定：适 应 证

乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。

拉米夫定：不良反应

患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。

拉米夫定：相互作用

联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中，绝大多数是无临床症状的 。

拉米夫定：用法用量

[用法与用量]

口服，成人每次g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。

[疗程]

根据病情恢复情况而定，达显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。 . 有前C区变异患者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3-6个月，经复查后考虑停药观察。　必须指出的是，随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 （第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）

拉米夫定：注意事项

对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。对于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 [病人的选择] 1.适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 . HBeAg阳性，HBV DNA阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准)。 . HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 . ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不适应治疗对象 .自身免疫性肝病。 .遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 .骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。

拉米夫定：拉米夫定2004年专家达成共识

背景

全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿。慢性感染者中约50%-75%。有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30-50年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是亟需接受治疗的重要时期。

抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗，也是根本的治疗方法，这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限，疗效还未能达到令人满意的程度，病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率，治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。

因此，治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎处理亚太共识》制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标，指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。

临床实践

在临床实践中，近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常；远期治疗目标是预防病情发作和ALT升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和(或)肝癌、最终延长生存期。

研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象，把握恰当的治疗时机，针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等；同时争取患者的配合，提高治疗依从性也是不可忽视的因素。

目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。

最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir)上市，为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。

随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来我国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南，结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新，为我国临床医生提供进一步的参考。

1．使用方法：建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次，每次mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。

2．已经批准的治疗对象：目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响，其中机体免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准，但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机。（省略，详见引用）

本文标题：拉米夫定-拉米夫定
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