一 : 10审评中心关于校正因子的说明

2011120

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正文内容 化药药物评价>>化药质量控制 HPLC法校正因子研究中的几个问题 张哲峰 化药药学二部 HPLC法具有将不同物质分离后逐一定量的分离分析能力，在药品有关

物质检测中发挥着越来越重要的作用，成为药品杂质控制中常用而有效的手段之一。在杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一化法等几种常用的杂质定量方式中，校正因子的研究对于选择合适定量方式，准确定量杂质具有重要意义，因而成为杂质分析方法研究中的重要内容之一。但从目前注册申报资料实际情况来看，

校正因子的研究和使用中尚存在一些需要进一步思考和关注的问题。

1.校正因子的定义及特点

一般来讲，HPLC定量测定中，物质的检测量W与色谱响应值（峰面积等）A之间的比值称为绝对校正因子，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物质的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对校

正因子之比，即为相对校正因子，即通常所讲的校正因子。

目前校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量相关特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对校正因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为现阶段杂质控制较为理想可行的手段。但这种方法有时会因不同仪器及色谱条件的波动，可产生一定范围的误差，需进行充分的方法耐用性验证，并结合色谱峰定位控制等措施，将误差控制在一定

范围内。

2.校正因子的测定

在校正因子的研究和使用中，标准物质、色谱条件、溶剂、检测波长等

均是重要的影响因素，研究中需要予以关注。

2.1 校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求；其次，确定校正因子的分析方法应与最终确定的质量标准方法一致，色谱条件等需经筛选优化后确定，如有变更，需考虑对校正因子的影响，必要时重新确定；第三，要关注影响待测物UV吸收的各种因素，如溶液制备所用溶剂最好与最终确定的流动相相同，检测波长最好在特定杂质及主成分UV曲线的峰或谷处，避开吸收值急剧变化波段，以保证测定方法具有较好的耐用性，并保

持测定结果的恒定。

2.2 一般情况下，校正因子可视具体情况通过如下几种方法确定：

（1）单浓度点测定：制备适当浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照

品溶液，分别进样测定，照上式计算，得到校正因子。

（2）多浓度点测定：制备适当的高、中、低三水平浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样测定，照

上式计算各校正因子，计算RSD，求平均值，得到校正因子。

（3）标准曲线法测定：精密称取杂质对照品和主成分对照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样后，按最小二乘法以进样量对响应值（峰面积等）进行线性回归，求得两条标准曲线，两曲线斜率之比

即为校正因子。

（4）吸收系数比值法：对于UV检测器来讲，两物质的相对校正因子实际上也是两物质以流动相为溶剂，在检测波长处的紫外吸收系数E1cm1%之比，故可按吸收系数法测定法的相关技术要求测定各自吸收系数，如对照品级别的标准物质、高中低三水平浓度测定、吸收度介于0.3～0.8之间、至少5台不同型号的UV分光光度计、2份供试液同时平行制备测定、同台仪器2份供试液的平行测定结果不超过±0.5%等。测定两物质的吸收系数后，经统计

分析确定两物质吸收系数，计算比值，求得校正因子。

上述各方法中，（1）和（2）法较为简捷，可以快捷地量化特定杂质与主成分紫外吸收特征的差异，多用于评估采用主成分自身对照法定量杂质时是否需要校正。但如采用加校正因子的主成分自身对照法定量杂质，需将标准物质赋值信息转化为校正因子固化在质量标准中，那么校正因子的准确性非常关键，校正因子的准确计算应符合更为严格的要求，需要考虑并控制求算校正因子过程中的各种误差因素，以及仪器通用性和色谱系统的耐用性等因素，以便使求得的常数更为准确并具代表性，此时采用（3）、（4）法更

为适宜，如能考虑到测定人员、不同试验室因素的影响，会更加符合常数求

算的基本要求。

3.校正因子的应用

根据杂质研究相关技术指导原则，为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，

需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。

校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定

杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。

在目前的申报资料中，校正因子的研究和使用中存在一些需要关注的问

题。主要表现在如下几个方面：

（1）特定杂质直接采用主成分自身对照法定量，没有进行校正因子的研

究以及测定结果校正前后的数据对比，无法判断定量方式的合理性和测定结

果的准确性。

（2）测定的校正因子超过指导原则中不需校正的范围，仍直接采用不加校正因子的主成分自身对照法。如某药物中杂质I、II、III校正因子分别为2.02、

1.47、1.70，但质量标准仍采用不加校正因子的主成分自身对照法测定包括

上述三个杂质的各种杂质。

（3）测得的校正因子不能有效校正测定结果，在没有充分的数据支持的情况下，仍采用加校正因子的主成分自身对照法。如某青蒿素质量标准中去氢青蒿素的定量使用相对于主成分的校正因子为0.019，该数值校正能否准确定量杂质，没有相应研究工作的论证和对比检测数据的支持显然是不够的。

4.几点思考与建议

综上可见，对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定是非常必要的。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正

检测结果的支持与依据。

考虑到校正因子对杂质定量的长期影响，目前阶段校正因子测定的技术要求、标准物质要求、测定方法和数据处理的要求等尚未十分明确、尚不统一普及，如校正因子需要载入质量标准，由省所进行协作标定或进行针对性

10审评中心关于校正因子的说明_校正

技术复核具有一定必要性。

以上所述仅为个人观点，不妥之处期望讨论交流。 参考文献 1、国家食品药品监督管理局 化学药物杂质研究的技术指导原则。2005 2、ICH Harmonized Tripartite Guideline：Impurities in New drug substances,Q3A (R).2002 3、BP2011：British Pharmacopoeia Volume V-Appendices-Appendix III Chromatographic Separation Techniques 4、ICH Harmonized Tripartite Guideline：Impurities in New drug substances,Q3B (R).2003 5、张哲峰 我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考。药品评价，2010，18（7）：12-19 6、张哲峰 化学药品质量标准制定中若干问题探讨。药品技术审评论坛-第二届药品技术审评研讨会论文集 729 7、张哲峰 浅谈“色谱方法验证原则”。药品技术审评论坛-第二届药品技术审评研讨会论文集 739

二 : 关于野孩子的9个传说

野猫我们都熟悉——那些桀骜不驯地游荡在城市街道中的小毛球们，那么野孩子呢?

纵观历史，孩子被社会遗弃的例子时而有之，这些人类社会的遗孤中甚至有些为动物所抚养。关于这些野孩子的传说让我们得以窥见那隐藏在我们每个人天性中那未被驯服的一面。

［www.61k.com)9. 罗慕路斯和瑞穆斯

罗慕路斯和瑞穆斯是一对双胞胎，出生在亚伯隆加的一个统治家族中。然而诞生不久，他们的母亲便奉命于她那残忍且权欲熏心的叔叔阿穆利乌斯而将其二人抛弃在台伯河中。兄弟俩随水流一直漂浮着，直到被一只母狼所救获。母狼用她的乳汁哺乳着他们，直到一个牧羊人发现了他们并将他们抚养成人。

长大成人的兄弟俩追溯自己的族系血缘，找到了他们的叔叔并将之杀害。他们决定建立自己的城市，但两人在选址上产生了分歧，由此产生了血流冲突。最终罗慕路斯杀了他的兄弟、建立了自己的城市，命名为“罗马”。

8. 野小子Peter

在1725年的德国，一群猎人在树林里发现了一个野孩子。他用四肢爬行，以丛林植物为生，并且几乎不会说话，是个完全未开化的野蛮人。

一系列命运使然，男孩被转送至英国，由乔治一世国王收养抚育。尽管这个孩子最终得以长大成人并且活至70岁，但对其进行的所有教育均无果。现在普遍认为他是患有Pitt-Hopkins综合症(一种影响正常发育的染色体紊乱疾病)。

7. 玛丽：逐渐忆起的过去

18世纪中叶的法国，有一名小姑娘生活在树林中，与世隔绝。一天，她为了寻找水源而出现在人们眼前，手里还拿着一根木棍。心生恐惧的村民放出了看门狗，但却被她一棍毙命。

后来她退回树林中生活，只偶尔下山取村民们放置给她的食物。她不会说法语，只会用尖叫与人们交流。最终，她被一个牧羊人收养并且学会了一些法语——这证明她在野蛮化之前必定学习过其它语言。

多年以后，玛丽逐渐忆起她的过去。她说自己曾居住在一个温暖的岛屿，后来被俘虏，而后被涂成黑色作为奴隶安放在船上。她设法逃出，最后到了法国的这个树林中，靠吃生的动植物存活下来。

6. 维克多：共情心使其为人

19世纪初，仍旧是在法国，仍旧是在树林中，人们发现了一个野男孩。他对人类表现出明显的恐惧，不会说话、喜欢生食，浑身上下布满伤疤——这一切都显示他的绝大部分人生是在荒野中度过的。

一名医师收养了他，为其取名Victor，并对他进行了长达5年的研究。尽管期间他仅学会了两个单词(牛奶、上帝)，但他在共情心的培养上取得了巨大的进步——共情心使人类有别于动物。

5. 卡斯帕尔：一个时代的小谜团

1828年，在德国的纽伦堡，一名衣冠不整的少年出现在林中，手里攥着一封给少校Wessenig的信。这是一封匿名信，说这个男孩还是个婴儿时，神秘地出现在他们家门口，现在他长大成人了、希望成为一名军人。信上请求少校收下他或者绞死他。

尽管男孩的词汇量有限，但他能够报出自己的名字。少校将他安置在警局，由国家照料他。4年后，他在一间小律师所找到了工作，并且由一名校长照看。

一天，他和校长吵了一架。五天后他回家时，胸口带有一道严重的刀伤，而后不治身亡。他的墓碑上写着：“这里躺着卡斯帕尔·豪泽尔，一个时代的谜团。出生不详，死亡亦成谜。1833年。”

4. Genie：一个悲伤的故事

1957年，Genie诞生于加州。不久后，她父亲发现她患有精神残疾，于是便残忍地将其与外界隔绝开来。

Genie被锁在一间黑屋子里，或被绑在小儿床上、或被锁在厕所里。她被禁止与外界有任何往来，每天靠稀少的食物维生。她13岁那年，政府终于发现了这起惨绝人寰的虐待。而那时的Genie已经没有语言能力，走路姿势也极其怪异——她的走路能力已严重被损耗。

一个又一个的医生接手她，试图研究她并且恢复她的社会能力。然而，也许是接连的环境转移带给她过大压力，致使她不久便彻底丧失了说话能力。

18岁那年，她母亲彻底拒绝任何科学家对她的研究。从那以后，关于Genie的消息就很少出现在人们视野内了。不过2008年，ABC电视台报道说，Genie现在精神病院里生活，并且彻底失语。

3. 柬埔寨的丛林女孩

2007年1月13日，一个女人出现在柬埔寨的丛林中，浑身赤裸、布满尘土和伤疤。消息传开后，附近的一个村民Sar Yo声称这个女人是他消失了18年的女儿。但Sar Yo拒绝做DNA测试，所以他的说法一直未被证实。

另外，女人浑身上下的伤疤引起人们的猜测——许多人认为她一定被囚禁多年。

女人只会说三个词语，无法融入文明社会。2010年，她试图逃回她心目中唯一的家——丛林。被人发现后送往精神病院进行短暂治疗，而后归还给了Sar Yo。在家里，她不喜欢睡床，更喜欢睡在鸡窝里。

2. 俄罗斯的宠物鸟男孩

2008年，俄罗斯的社会服务机构拯救出了一个被妈妈当做宠物鸟养着的男孩。他的房间全是鸟笼和鸟，鸟食和排泄物遍布满地。他唯一的交流方式是像鸟一样叽叽喳喳地叫喊。据报道，当男孩认为自己的叽叽喳喳声被忽略时，就会转而像鸟拍打翅膀一样挥舞自己的双臂。

更令人震惊的是，这不是俄罗斯境内的唯一一起宠物孩子的案例。2006年，人们发现一名叫Arthur Zverev的男孩被当做狗抚养，他以狗的方式吠叫和奔跑。

1. 幸运的玛丽娜查普曼

对出生于哥伦比亚的玛丽娜查普曼来说，最早的记忆是4岁，她断言自己在那时候被放逐到了野外。在随后的数年里，她和一群灵长类动物一起生活，直到遇到了一群猎人。猎人把她卖给了城市里的妓院，在那儿她成为了黑手党的奴隶。

玛丽娜最终得以逃脱，并且到了英国的布拉德福德。在那儿，她嫁给了一个科学家并且生了两个孩子。她将自己惊心动魄的前半生写成了一本自传《无名女孩》。

三 : 关于人生感悟的句子20句：一个人炫耀什么，说明内心缺少什么

企业一定要有偷不去买不来拆不开带不走，溜不掉的独特资源。

婚后的男女莫不\"喜出\"\"望外\"。

婚姻［www.61k.com)的杀手有时不是外遇，而是时间。

\"危机\"两个字，一个意味着危险，另外一个意味着机会，不要放弃任何一次努力。

人们的生命跟朝露没有什么两样，看起来不乏美丽，甚至有的时候是如此的凄美壮观，但是只要阳光一照射，一眨眼的工夫它就蒸发消逝在这个空间而变得无影无踪了，生命短暂，值得珍惜。在拥有的每一分每一秒，都要提醒自己不要虚度。珍惜生命中的所有，不断前进，才不枉度此生。

我们想的太多，同情太少。除了机器，我们更需要人性；除了智慧，我们更需要善良。没有这些品质，生命就没有意义。

一个人越在意的地方，就是最令他自卑的地方。

成功是一种观念，致富是一种义务，快乐是一种权利。

人有两只眼睛，全是平行的，所以应当平等看人；人的两只耳朵是分在两边的，所以不可偏听一 面之词；人虽只有一颗心，然而有左右两个心房，所以做事不但要为自己想，也要为别人想。

竞争，其实就是一种友谊，在对手的帮助下提高你的聪明度，害怕竞争的人已经输给了对手。

钱可以帮穷人解决问题，却帮富人制造问题。

童年的无知可爱，少年的无知可笑；青年的无知可怜；中年的无知可叹，老年的无知可悲。

一个人炫耀什么，说明内心缺少什么

一个人想平庸，阻拦者很少；一个人想出众，阻拦者很多。不少平庸者与周围人关系融洽，不少出众者与周围人关系紧张。

当你再也没有什么可以失去的时候，就是你开始得到的时候。

三流的化妆是脸上的化妆；二流的化妆是精神的化妆；一流的化妆是生命的化妆。

一个女人喜欢一个男人时，她希望听到谎言；当一个女人厌恶一个男人时，她希望听到真理。

天才失败了就是蠢才！

学习要加，骄傲要减，机会要乘，懒惰要除。

诸佛如来是法界身，入一切众生心想中，若众生心忆佛，现前当来必定见佛。我们想佛，就跟佛感应道交。梦见佛，不生欢喜心，免著欢喜魔，见如不见，保持清净、平等心，是好境界，一生欢喜，清净、平等心没有了，好境界变成坏境界。

四 : 关于等1个人的句子

一、你说我是傻瓜 我承认了 明知已回不去 却都还在那个季节里等待。

二、一醉一陶然，一梦一惘然，一叹一红尘，梧桐落满地，秋意浓三分，我心本怡然，奈何梦难寻，酒后歌一曲，只因恋红尘。

三、走的最急的，都是最美的风景；伤的最深的，也总是那些最真的感情。

四、不知不觉已开始怀念我的爱，如今在哪里徘徊。曾经的美好曾经的无奈到现在变成痛苦的甜蜜。依赖突然明白爱过就不说再见。终于明白爱过就无法说再见。你给我的回忆都在一直都在…

五、多年后，你和她深情似海，会不会想到还欠我1个未来。

六、蝴蝶为花醉，花却随风飞，花舞花落泪，花哭花瓣飞，花开为谁谢，花谢为谁悲。

七、你笑一次，我即可高兴好几天；可看你哭一次，我就难过了好几年。

八、1个人在等，是1种守(www.61k.com］望，1种守候。1个人在等，是1种境界，是另1种优雅。

九、淋过雨的空气，疲倦了的伤心，我记忆里的童话已经慢慢的融化。

十、寂寞的人总是会用心的记住他生命中出现过的每1个人，于是我总是意犹未尽地想起你在每个星光陨落的晚上一遍一遍数我的寂寞。

十一、有些人一辈子也无法心心相印，他们孤独的只剩下肉体和金钱的交换了。所以，请等待那个对你生命有特殊意义的

十二、人心和岩石一样，也可以有被水滴穿的孔。

十三、可是，我会等，不管还要等多久，我都义无反顾，就这样，在我的等待中，在我满怀信心的等待中，在我望眼欲穿的等待中，在我伤痛煎熬的等待中，在我近乎绝望的等待中，在我无怨无悔的等待中。

十四、恨你也爱你恨就是价值爱无须解释。

十五、是因为我看不到思念的结果。也许，思念不需结果，它只是证明在心里有个人曾存在过。是不是能给思念一份证书， 证明曾经它曾存在过？

十六、因为太在乎然后变得不知所措最终选择无理取闹。

十七、明知道有些理想永远也无法实现，有些问题永远没有答案，有些故事永远没有结局，有些人永远只是熟悉的陌生人，可还是会在苦苦等待着，幻想着。

十八、如果你相信命，那么一切偶然都是注定，如果你不相信命，那么一切注定都是偶然。

十九、书生说若是有缘我们下半生再遇。

二十、我在等1个人，1个知道我曾经无尽的等待，因而更加珍惜我的人；1个也许没能参与我的昨天，却愿意和我携手，走过每1个明天的人。

二十一、孤单是1个人的狂欢，狂欢是1个人的孤单。

二十二、我目光短浅 只看得见你 我心胸狭窄 只容得下你。

二十三、一颗心与另一颗心到底有多远的距离，是咫尺？是天涯？而我会默默地等待，等待你和我1个浪漫的开始。

二十四、我以为小鸟飞不过沧海，是以为小鸟没有飞过沧海的勇气，十年以后我才发现，不是小鸟飞不过去，而是沧海的那一头，早已没有了等待

二十五、有些人注定是等待别人的，有些人是注定被人等的。

二十六、成熟的爱情，敬意忠心并不轻易表现出来，它的声音是低的，它是谦逊的退让的潜伏的，等待了又等待。

二十七、我等待，只为了你的爱

二十八、等待你的关心，等到我关上了心。

二十九、红雨瓢泼泛起了回忆怎么潜你美目如当年流转我心间渡口边最后一面洒下了句点与你若只如初见何需 感伤 离别。

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