一 : 双磷酸盐

双磷酸盐 双磷酸盐

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二 : 双磷酸盐

双膦酸盐治疗肿瘤 骨转移
中国医学科学院 肿瘤医院 中国协和医科大学

肿瘤流行病学
Leading causes of death in 2001
Percentage of Total Deaths, US
心脏疾病 癌症 脑血管疾病

31,0 23,2 6,8 4,8 4,2 3,9 2,8 1,3 1,1 1,1

慢性阻塞性肺疾病
事故 肺炎 & 流感 糖尿病 自杀 肾炎 肝硬化

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2001:51;15-36.

2002年男性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Oral cavity & pharynx 4% 3%

死亡率
3% Esophagus

33% Lung & bronchus
5% Pancreas

Lung & bronchus 16%
Pancreas Kidney & renal pelvis 2% 3%

3% Liver & intrahepatic bile duct
3% Stomach 10% Colon & rectum 11% Prostate 3% Urinary bladder 4% Leukemia 5% Non-Hodgkin’s lymphoma

Colon & rectum 10%

Prostate 29%
Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkin’s lymphoma 6% 3% 5%

All others 19%

22% All others
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 ;50:16.

2002年女性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Thyroid Breast 3% 2% 30%

死亡率
2% 15% Brain & other nervous system

Breast

25% Lung & bronchus
5% 2% 11% 5% 2% 5% Pancreas Stomach Colon & rectum Ovary Uterine corpus Non-Hodgkin’s lymphoma Leukemia Multiple myeloma All others

Lung & bronchus 12%
Pancreas Colon & rectum Ovary 2% 11%

4%
6% 2% 4%

Uterine corpus
Urinary bladder Non-Hodgkin’s lymphoma All others

4%
2% 21%

22%

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.

世界范围发病率前五位癌症-2000
In Thousands
1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 Male Female Total

Summary:
Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000

Colorectal cancer:
944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer:
Lung Cancer Breast Cancer Colorectal Cancer Gastric Cancer Liver Cancer

564,000

Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)

亚洲新发癌症患者数-1990
X1000
350

Summary:
Gastric cancer Liver cancer Lung cancer Colorectal Cancer

300 250 200 150 100 50 0

China has the largest cancer patients Gastric Cancer: 300,000 Liver cancer: Lung Cancer: 236,000 229,000

Breast cancer

CRC:
Breast Cancer:

116,000
61,000

China

Japan

South Asia

Western Asia

Parkin DM etal, Estimating of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990: int. J. Cancer:80,827-841(1999)

肿瘤骨转移很常见
5-year world prevalence, thousands1 Incidence of bone metastases Median survival, in cancers2 months2

Myeloma Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate

144 480 533 1,000 475 1,394 3,860 1,555

95 - 100 20 - 25 14 - 45 40 60 30 - 40 65 - 75 65 - 75

24 12 6 6-9 48 7 24 36

更多溶骨

1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.

更多成骨

骨转移的并发症
?
? ?

疼痛 病理性骨折 脊髓压迫
高钙血症 骨转移相关并发症占进展 期乳腺癌住院费用的63% (Coleman, Cancer 80:1588-1594, 1997)

?

?

骨相关事件对患者生活质量影响
?

骨痛

WHO统计全世界每天400万人受折磨

?

病理性骨折 明显影响生存时间，60%永久性活动 受阻，严重影响心理健康 高钙血症 脊髓压迫 严重时刻危及生命，发生率较低 出现相应神经症状

?

?

传统治疗手段
? “治疗骨转移的最佳方法是有

效地控制原发恶性肿瘤—根
据不同的原发部位，给予最 好的治疗方案。”
Watthew. Smith，哈佛大学医学院、麻省总医院教授

?

全身性：

双膦酸盐类药物

放射性药物
?

局部治疗：必要时外科手术、放疗 射频消融、冷冻消融术

?

靶向治疗：作用于RANK配体的AMG-162

双膦酸盐
?

骨吸收抑制剂—主要作用于破骨细胞：抑制分化 和成熟、直接诱导凋亡 为内源性焦磷酸盐的类似物 与骨表面的羟磷灰石紧密结合 不同侧链导致抗吸收能力和毒性不同 已证明治疗骨质疏松，骨吸收加快性疾病和肿瘤 骨转移相关并发症有效

?

?

肿瘤和骨的微环境
肿瘤细胞
PTHrP RANKL Anti-PTHrP RANK 破骨细胞 /衬细胞 破骨细胞前体

双膦酸盐
TGF- b from bone matrix

OPG

Bone matrix

破骨细胞

双膦酸盐体外活性
伊替膦酸盐
氯膦酸盐 帕米膦酸盐 阿仑膦酸盐

（Etidronate）
（Clodronate） （Pamidronate） （Alendronate）

1
10 100 10000

伊班膦酸盐
唑来膦酸盐

（Ibandronate）
（Zoledronate）

50000
100000

双膦酸盐据作用机制分为两类
双 膦 酸 盐

含氮双膦酸盐
*Not metabolised
*Inhibit protein prenylation *Not anti-inflammatory *Cause secondary apoptosis NH2 (CH2)3 O=P - C - P=O OO-

不含氮双膦酸盐
*Metabolised to AppCp-type metabolites *Do not inhibit protein prenylation *Anti-inflammatory action *Directly apoptotic O- Cl OO=P - C - P=O O- Cl O-

O-

OH

O-

双膦酸盐治疗骨转移
?

已批准用于肿瘤骨转移的双膦酸盐
氯膦酸盐(po,IV)

帕米膦酸盐(IV)
伊班膦酸盐(IV,po) 唑来膦酸盐(IV)

骨相关事件(SRE)
病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 放疗减轻疼痛

放疗预防或治疗病理性骨折或脊髓压迫/变形
脊髓压迫、变形 手术治疗骨转移 高钙血症

氯膦酸盐
?

氯膦酸二钠(固令）是第一个证明可以缓解 乳腺癌骨转移疼痛和延缓SRE发生
固令是目前唯一证明可以降低骨转移，延 长乳腺癌患者生存的双膦酸盐 给药方便，长期应用安全性好

?

?

双膦酸盐的作用（以乳腺癌为例）
? ? ? ?

治疗高钙血症

治疗骨转移
维持骨矿密度 预防转移？

唑来膦酸同帕米膦酸对比 治疗肿瘤高钙血症
287 例 ? 治疗: 随机分为帕米膦酸90 mg或唑来膦酸4 mg 或唑来膦酸8 mg ? 结果: Z4 Z8 Pam 第10天完全缓解率 88% 87% 70% 中位缓解时间（天） 32 43 18 days
? 病例数:

P Major et al, JCO 19 2001

唑来膦酸对比帕

米膦酸 治疗肿瘤高钙血症
P Major et al, JCO 19 2001

Zoled Zoled

帕米膦酸减轻骨转移疼痛
?

单次剂量的帕米膦酸减轻50% 乳腺癌骨 转移患者的疼痛
(Hacking et al, 1991)

?

每 4周 90 mg帕米膦酸减轻疼痛的疗效
优于低剂量 (Glover et al, 1994)

唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer J 2001 Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003
n = 564
R A N D O M I Z E D

唑来膦酸 4 mg q 3 to 4 周

n = 526

唑来膦酸 8 mg q 3 to 4 周

n = 558

帕米膦酸 90 mg q 3 to 4 周

+ daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 13 月中期分析 25 月最后分析

唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer J 2001
0.8

13个月时发生SRE 的病例数
Zol 4 mg Pam 90 mg
47%

0.7
Proportion with SRE 0.6
49% 44% 43% 42%

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

47% 44%

46%

MM

BCC

BCH

Total

Stratum

MM = Multiple myeloma; BCC = Breast cancer, chemotherapy; BCH = Breast cancer, hormonal therapy.

唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003 乳腺癌亚组：24个月效果数据
SRE 比例 % 唑来膦酸 4 mg 帕米膦酸 90 mg SRE 中位 时间 （天） 中位 骨患病率 多 事件分析, 危险比

46 49 .189

376 366 .186

0.91 1.57 .102

0.799 — .025

P值

SWOG S0308:双膦酸盐用于治疗 骨转移性乳腺癌 PI: S. Rivkin
? 乳腺癌患者骨转移

伊班膦酸

唑来膦酸

50 mg po /天
? 主要终点: ? N=488

4 mg IV 月

第一次SRE的时间

目前的共识：
各种双膦酸盐药物疗效近似！

双膦酸盐的应用
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛
骨痛缓解 骨痛再次出现 骨痛缓解

死亡

手术
化疗、放疗 内分泌治疗

化疗
内分泌 治疗

化疗
内分泌治疗

放疗

放疗

双膦酸盐--长期服用
维持治疗 止痛治疗 早期治疗

双膦酸盐:毒副作用
?

口服： -吸收较差 -不含氮双膦酸盐：腹泻 -含氮双膦酸盐：黏膜炎，恶心 静脉： -发烧，流感样症状，肌肉/关节痛，低钙血症 -肾功能不全（与剂量，稀释容积，输注速度 有关）

?

颌骨坏死
?

一种不多见、需引起注意的毒副作用

?

见于使用唑来膦酸或帕米膦酸治疗的

骨转移患者中

长期治疗理想的双膦酸盐
?

确切的有效性

?

良好的安全性 患者可以耐受的价格(医疗保险)

?

?

在2004年的美国临床肿瘤学会（ASCO）
年会中，报道了三项欧洲研究的最新结

果：与安慰剂相比，氯屈膦酸能够降低
早期乳腺癌患者的骨转移机率，并延长

了生存期。其中两项（Jaschke等，摘
要编号：529; Powles等，摘要编号：

528）明确提出生存获益与应用氯屈膦
酸有关。

细胞生长因子对乳腺癌细胞生长影响

British Journal of Cancer (2003) 89, 178

– 184

不同双膦酸盐对生长因子的抑制作用

British Journal of Cancer (2003) 89, 178 – 184

氯膦酸二钠（固令）对细胞生长因子的抑 制最强

?

固令是唯一被证明可以延长乳腺癌患者 生存的双膦酸盐

双膦酸盐的活性与疗效
?

在所有有关双膦酸盐药物的临床试验中，
无论是骨质疏松领域还是肿瘤骨转移领域， 从没有任何一个随机对照实验有充分的证 据显示活性高的药物的疗效优于活性低的 药物

氯膦酸二钠
?

只有不含氮的氯膦酸二钠有阻断细胞因子的 抗炎作用 无含氮类双膦酸盐常见的类感冒样副作用 直接产生App类似物，激活Caspase 途径导 致细胞凋亡 无含氮类双膦酸盐由于过高活性造成的骨坏死 无含氮类双膦酸盐由于过高活性造成的肾功 能损害的可能 仅产生轻微的胃肠道副反应，方便长期使用

√
╳

?

?

√
╳ ╳

? ?

?

√

? 近期固令已进入美国FDA的快速通

道审查, 申报用于预防乳腺癌的骨
转移

谢 谢 !

三 : 双磷酸盐类药物总结

双磷酸盐类药物总结

【摘要】双膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂而被广泛应用于防治绝经后骨质疏松症。笔者就其作用机制、药代动力学及重要临床试验研究作一综述。

【关键词】骨质疏松双膦酸盐骨折绝经后骨质疏松骨密度临床试验双膦酸盐具有独特的药代动力学特征，药物口服后6-10小时内大约吸收药物量的20%-60%浓集于骨骼，其余药物以原形从尿中排泄，少量从胆汁排出。其吸收进入体内通常在24到48小时就可以检测到其抑制骨吸收的作用，骨形成的降低出现较晚，约历时3月骨吸收和骨形成之间又达到一个新的平衡。此类药物被包埋于骨组织中，其P-C-P键又不易分解，因此药物在骨骼中的存留时间很长。

3双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的重要临床研究3.1阿仑膦酸钠国际性研究（FOSIT)

[3]是一项在34个国家、153个中心1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4.9％，股骨颈2.4％，全髋3.0％，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40％，骨转换率明显下降。

3.2骨折干预治疗研究(FIT)是一项随机、双盲、安慰剂对照多中心试验。第一项研究(FIT-1)包括2023名至少有1个椎体骨折的妇女其试验终点是发生新的椎体骨折，随访3年。第二项研究(FIT-2)入选4434名妇女均存在骨密度降低（BMD≤0.68g/cm2）但未发生椎体骨折，试验终点为新发生的临床骨折，随访4年。治疗组给予阿仑膦酸钠前2年5mg.d-1，后续1年10mg.d-1，对照组给予安慰剂治疗。3年后FIT-1中治疗组较对照组新发压缩性椎体骨折发生率下降47%（P<0.01）；治疗组髋骨骨折发生率较对照组下降51%（P=0.047）。经过4.2年随访，FIT-2中治疗组、对照组新发压缩性椎体骨折发生率分别为2%、4%，骨折发生率下降44%（P=0.002）；两组髋骨骨折发生率均为1%，无显著差异（P=0.44）。

3.3阿仑膦酸钠每周一次给药试验[4]对比了1258名绝经后骨质疏松症患者服用阿仑膦酸钠35mg每周两次；70mg每周一次和10mg.d-1三种给药方式持续治疗2年后骨密度变化情况发现：2年后腰椎BMD平均增加7.0%、6.8%和7.4%；三种给药方式在降低骨量流失方面作用相似。阿仑膦酸钠70mg每周一次的给药方法被推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。

3.4利塞膦酸钠脊椎治疗试验（VERT）包括2个试验。入选女性<85岁且进入更年期≥5年，随机给予每日口服利塞膦酸钠5mg或安慰剂治疗。3年后北美试验中5mg组较安慰剂组椎体骨折率和非椎体骨折率均明显下降。椎体骨折率下降41%（11.3%vs.16.3%；P=0.003）；非椎体骨折率下降39%（5.2%vs.8.4%；P=0.02）；5mg组BMD增加显著（P<0.05）,其中腰椎、股骨颈、股骨粗隆BMD分别增加5.4%、1.6%、3.3%。多国试验中发现5mg组较安慰剂组椎体骨折率和非椎体骨折率均明显下降。椎体骨折率下降49%（18%vs.29%；P<0.001）；5mg组椎体及股骨粗隆BMD增加显著（分别为5.9%、6.4%；两项P<0.001）。

3.5北美及欧洲口服伊班膦酸钠治疗骨质疏松性椎体骨折试验（BONE）给予2946名绝经后女性伊班膦酸钠2.5mg.d-1或20mg隔天一次三个月共给12次治疗剂量，试验终点为发生新的压缩性椎体骨折。经历3年后两种治疗剂量组较安慰剂组压缩性及临床骨折发生率均显著下降，但非椎体骨折发生率下降不显著。

3.6每月一次伊班膦酸钠交叉试验[5]进行2年发现150mg每月一次给药较

2.5mg.d-1治疗组腰椎和髋部BMD显著增加（P<0.05）且骨量流失显著下降

（P<0.05）。由此150mg每月一次的用法被推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。

3.7唑来膦酸钠每年一次治疗骨折研究[6]设计评估静脉给予一次5mg唑来膦酸钠之后1-3年减少椎体骨折和髋部骨折的效果。7765名女性入选，试验终点为发生压缩性椎体骨折或髋部骨折。压缩性椎体骨折发生率较安慰剂组显著下降70%（3.3%vs.10.9%；P<0.001）；髋部骨折发生率显著下降41%（1.4%vs.2.5%；P=0.002）；其他临床骨折、多处压缩性椎体骨折发生率也显著下降（P<0.001）;髋部、腰椎、股骨颈BMD显著增加（P<0.001）。

综上所述,众多大型前瞻性临床试验研究证实双膦酸盐类药物对治疗绝经后骨质疏松症有着良好的持续性效果。随着双膦酸盐类药物的研究的不断深入，新型的双膦酸盐制剂治疗间隔时间延长、给药简单，生物利用度较高，能够在相似疗效下提高患者依从性和耐受性是有前景的治疗方法。

四 : 双磷酸盐类药物总结

双磷酸盐类药物总结

【摘要】双膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂而被广泛应用于防治绝经后骨质疏松症。［www.61k.com]笔者就其作用机制、药代动力学及重要临床试验研究作一综述。

【关键词】骨质疏松双膦酸盐骨折绝经后骨质疏松骨密度临床试验双膦酸盐具有独特的药代动力学特征，药物口服后6-10小时内大约吸收药物量的20%-60%浓集于骨骼，其余药物以原形从尿中排泄，少量从胆汁排出。其吸收进入体内通常在24到48小时就可以检测到其抑制骨吸收的作用，骨形成的降低出现较晚，约历时3月骨吸收和骨形成之间又达到一个新的平衡。此类药物被包埋于骨组织中，其P-C-P键又不易分解，因此药物在骨骼中的存留时间很长。

3双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的重要临床研究3.1阿仑膦酸钠国际性研究（FOSIT)

[3]是一项在34个国家、153个中心1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4.9％，股骨颈2.4％，全髋3.0％，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40％，骨转换率明显下降。

3.2骨折干预治疗研究(FIT)是一项随机、双盲、安慰剂对照多中心试验。第一项研究(FIT-1)包括2023名至少有1个椎体骨折的妇女其试验终点是发生新的椎体骨折，随访3年。第二项研究(FIT-2)入选4434名妇女均存在骨密度降低（BMD≤0.68g/cm2）但未发生椎体骨折，试验终点为新发生的临床骨折，随访4年。治疗组给予阿仑膦酸钠前2年5mg.d-1，后续1年10mg.d-1，对照组给予安慰剂治疗。3年后FIT-1中治疗组较对照组新发压缩性椎体骨折发生率下降47%（P<0.01）；治疗组髋骨骨折发生率较对照组下降51%（P=0.047）。经过4.2年随访，FIT-2中治疗组、对照组新发压缩性椎体骨折发生率分别为2%、4%，骨折发生率下降44%（P=0.002）；两组髋骨骨折发生率均为1%，无显著差异（P=0.44）。

3.3阿仑膦酸钠每周一次给药试验[4]对比了1258名绝经后骨质疏松症患者服用阿仑膦酸钠35mg每周两次；70mg每周一次和10mg.d-1三种给药方式持续治疗2年后骨密度变化情况发现：2年后腰椎BMD平均增加7.0%、6.8%和7.4%；三种给药方式在降低骨量流失方面作用相似。阿仑膦酸钠70mg每周一次的给药方法被推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。

3.4利塞膦酸钠脊椎治疗试验（VERT）包括2个试验。入选女性<85岁且进入更年期≥5年，随机给予每日口服利塞膦酸钠5mg或安慰剂治疗。3年后北美试验中5mg组较安慰剂组椎体骨折率和非椎体骨折率均明显下降。椎体骨折率下降41%（11.3%vs.16.3%；P=0.003）；非椎体骨折率下降39%（5.2%vs.8.4%；P=0.02）；5mg组BMD增加显著（P<0.05）,其中腰椎、股骨颈、股骨粗隆BMD分别增加5.4%、1.6%、3.3%。多国试验中发现5mg组较安慰剂组椎体骨折率和非椎体骨折率均明显下降。椎体骨折率下降49%（18%vs.29%；P<0.001）；5mg组椎体及股骨粗隆BMD增加显著（分别为5.9%、6.4%；两项P<0.001）。

3.5北美及欧洲口服伊班膦酸钠治疗骨质疏松性椎体骨折试验（BONE）给予2946名绝经后女性伊班膦酸钠2.5mg.d-1或20mg隔天一次三个月共给12次治疗剂量，试验终点为发生新的压缩性椎体骨折。经历3年后两种治疗剂量组较安慰剂组压缩性及临床骨折发生率均显著下降，但非椎体骨折发生率下降不显著。

3.6每月一次伊班膦酸钠交叉试验[5]进行2年发现150mg每月一次给药较

2.5mg.d-1治疗组腰椎和髋部BMD显著增加（P<0.05）且骨量流失显著下降

双磷酸盐 双磷酸盐类药物总结

（P<0.05）。［www.61k.com］由此150mg每月一次的用法被推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。

3.7唑来膦酸钠每年一次治疗骨折研究[6]设计评估静脉给予一次5mg唑来膦酸钠之后1-3年减少椎体骨折和髋部骨折的效果。7765名女性入选，试验终点为发生压缩性椎体骨折或髋部骨折。压缩性椎体骨折发生率较安慰剂组显著下降70%（3.3%vs.10.9%；P<0.001）；髋部骨折发生率显著下降41%（1.4%vs.2.5%；P=0.002）；其他临床骨折、多处压缩性椎体骨折发生率也显著下降（P<0.001）;髋部、腰椎、股骨颈BMD显著增加（P<0.001）。

综上所述,众多大型前瞻性临床试验研究证实双膦酸盐类药物对治疗绝经后骨质疏松症有着良好的持续性效果。随着双膦酸盐类药物的研究的不断深入，新型的双膦酸盐制剂治疗间隔时间延长、给药简单，生物利用度较高，能够在相似疗效下提高患者依从性和耐受性是有前景的治疗方法。

本文标题：双磷酸盐-双磷酸盐
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